全反式维甲酸、四硫化四砷、化疗三联方案在急性早幼粒细胞白血病维持治疗中的应用

林全德魏旭东汪萍刘艳艳张丽娜李玉富高全立朱兴虎张龚莉房佰俊岳寒杜建伟蒋冬霞胡杰英宋永平

本文发表于中华血液学杂志年第1期

全反式维甲酸（ATRA)的应用使急性早幼粒细胞白血病（APL)患者的完全缓解（CR)率提高至85%-90%[11，现已成为国内外APL诱导缓解治疗的首选药物。黄世林等⑺年开始单用As4S4治疗APL并取得良好效果。但APL患者复发率仍较高，因此如何提高APL患者长期持续完全缓解(CCR)率是当前研究的一个热点。为研究As4S4在APL维持治疗和防止复发中的作用，我们对经ATRA诱导缓解及化疗巩固治疗后的APL患者应用ATRA+甲氨蝶呤（MTX)+巯嘌呤(6-MP)+As4S4(商品名白血康，安徽天康制药厂生产）与ATRA+MTX+6-MP两种维持治疗方案进行比较，现报告如下。

病例和方法

1.病例选择：65例APL初治患者均根据临床表现及细胞形态学按FAB分型标准诊断，并经染色体分析t(15;17)(15q22；17q21)，PML-RARα融合基因检测确诊。除去非t(15；17)(15q22；17q21)以及早期死亡病例，可供统计的60例患者经ATRA(商品名艾立可，山东良福制药厂产品）诱导分化治疗后达CR,常规用含蒽环类药物联合化疗6个疗程后，随机分为两组进行维持治疗：三联组（ATRA+联合化疗+As4S4)30例，其中男16例,女14例，中位年龄34(14～65)岁；二联组（ATRA+联合化疗）30例，其中男17例,女13例，中位年龄32(15-63)岁。两组患者确诊时临床特征及血常规各项指标比较差异无统计学意义。

2.治疗方案：

三联组:ATRA40mg/d诱导治疗直至缓解。巩固治疗采用以下含蒽环类药物的联合化疗方案,DA方案2个疗程:柔红霉素45mg.m-2.d-1x3d,阿糖胞苷（Ara-C)lOO~mg?m-2.d-1x7d；HA方案2个疗程：高三尖杉酯碱3mg?m-2?d-1x7d，Ara-C~mg?m-2?d-1x7d；AA方案2个疗程：阿克拉霉素35mg?m-2?d-1x3d,Ara-C~mg?m-2.d-1x7d。共6个疗程。随后开始维持治疗，应用ATRA(25mg?m-2?d-1x1个月）+As4S4(5粒/次，每日3次x1个月，饭后服用）+化疗，其中化疗应用6-MP50mg每日2～3次口服，用1个月；MTX30~40mg，每周1次，用4周。依次序贯交替治疗。治疗过程中监测血常规的变化。

二联组诱导缓解和巩固治疗同三联组，维持治疗过程中除了不加用AS4S4外，其余治疗方法及用药均同三联组。

两组患者维持治疗2~3年以上，第2年与第3年As4S4、ATRA及6-MP加MTX用法及用量同第1年，但治疗间歇期逐渐延长，直至停药。上述方案中的药物剂量在年龄偏大的患者中视情况略减低。中枢神经系统白血病（CNSL)的预防:CR后行腰穿鞘内注身才MTX10~15mg+Ara-C30~50mg+±也塞米松5mg,每月1次，共6次，以后每3~6个月1次。

3.微量残留白血病细胞的检测：患者治疗前后均接受该项检测，应用RT-PCR法检测PML-RARα融合基因，治疗后每3~6个月检测1次。若检测为阳性,则开始挽救治疗;若为阴性，则进人维持治疗阶段。

4.疗效及不良反应的观察：APL患者经ATRA治疗达CR后，巩固强化化疗及维持治疗期间监测血常规、骨髓象。此外还要监测患者的肝肾功能、心电图、凝血功能等，观察在维持治疗中有无头痛、发热、肌肉及关节疼痛、皮疹、皮肤瘙痒及恶心呕吐等药物的不良反应。

5.疗效判断标准：参照张之南等主编的第2版《血液病诊断及疗效标准》13J进行评价。

统计学处理：CCR率的分析采用Kaplan-Meier生存曲线法，log-rank检验;两组之间率的比较采用检验。

结果

1疗效分析：三联组30例，3例复发，复发率为10.0%,27例CCR，CCR率为90.0%;二联组30例，11例复发，复发率为36.7%,19例CCR，CCR率为63.3%。两组复发率差异有统计学意义（P0.05)。

2复发病例治疗结果：所有复发患者均接受As诱导治疗，三联组3例复发患者为分子遗传学复发，As诱导治疗后2例再次获得CR。二联组5例分子遗传学复发、6例临床复发患者经亚砷酸诱导冶疗后再次获得CR，但最终有5例因再次复发而死于感染和其他相关并发症。

3两种治疗方案对PML-RARα融合基因的影响：60例患者治疗前检测PML-RARα融合基因均为阳性，经ATRA诱导达CR时仍有90%以上患者为阳性,随着缓解期的延长，两组患者融合基因阳性率逐渐下降，随访至CR后3年，三联组30患者中27例(90.0%)持续转阴,二联组30例患者中19例(63.3%)持续转阴，三联组PML-RARα融合基因持续转阴率明显高于二联组（P0.05)。

4两种治疗方案对总生存（OS)率的影响：三联组30例患者3年OS率为.0%;二联组25例患者存活3年以上,3年OS率为83.3%，但两组患者3年OS率差异无统计学意义（P0.05)。

5不良反应：维持治疗均在院外进行，三联组患者中有6例（20.0%)出现肝功能损害，表现为ALT、AST轻度升高，加强保肝及对症处理或疗程结束停药后即恢复正常；12例出现恶心、腹痛等消化道反应;5例出现窦性心动过速;发生I度房室传导阻滞、双下肢轻度水肿、关节肌肉酸痛各1例，未予特殊处理，停药后自行恢复;二联组患者5例出现肝功能损害,表现为ALT、У-GT轻度升高，停药后逐渐恢复;发生消化道反应7例，对症处理后恢复。

讨论

近年来，对APL发病的分子机制及诱导APL细胞分化和凋亡的药物研究取得了突破性进展，使得APL患者CR率和无病生存期明显提高。但CR后如何维持治疗以获得长期生存仍是一个值得探讨的问题。APL患者CR后单用ATRA或单用As维持治疗，复发率分别高达81.3%和26.7%。有学者主张应用ATRA+MTX+6-MP维持治疗。由于ATRAnAs,及联合化疗的作用机制不同，我们提出加用As4S4维持治疗。我们比较了加用As4S4与不加用As4s4治疗的两组患者的复发率与CCR率,结果加用As4S4组和未加用As4S4组的3年累计CCR率分别为90.0%和63.3%，两组比较差异有统计学意义。本组患者CR后随访3年，随访中共有14例分子遗传学水平或临床复发，复发后应用As冶疗，其中二联组11例再次CR，说明其与ATRA无交叉耐药，但复发后出现再次复发概率增加。据此我们认为APL患者CR巩固治疗后应用ARTA+MTX+6MP+As4S4维持治疗有望降低复发率。本研究两组患者3年OS率无统计学差异，主要与二联组患者复发后应用亚砷酸重新获得缓解有关3

ATRA和As治疗APL的主要机制在于对PML-RARα融合蛋白的特异性降解作用。体外研究结果表明，ATRA与As联合应用对耐药的APL细胞系有促凋亡和分化的效应w。动物模型研究也证实，ATRA联合As对ATRA耐药者的疗效较单用ATRA或As更佳。Giani等[8]研究表明，As与ATRA联合应用有协同促分化作用，2种药物之间无交叉耐药。本研究结果表明化疗联合ATRA和As4S4组患者融合基因转阴率明显高于化疗联合ATRA组，从临床上也证实这一理论。

As治疗APL的主要不良反应为肝功能损害、骨髓抑制、心肌损害、食欲下降、四肢水肿、关节肌肉酸痛等。本组资料显示CR后联合As4S4进行维持治疗不良反应较轻，虽然胃肠道反应发生率高，但多为一过性，并且停药后即可恢复正常，说明联用As4S4治疗APL是可行的。但由于本组观察病例数较少’随访时间尚短,As4S4可能引起砷蓄积中毒，因此As4S4应用至何时停药及其长期疗效有待进一步观察并深人研究。

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