抗肿瘤多药联用型纳米递送系统的研究进展
抗肿瘤多药联用型纳米递送系统的研究进展
来源
《药学学报》年
作者
江文心，张华清，丁杨，周建平
中国药科大学药剂学天然药物国家重点实验室，
中国药科大学药物质量控制与药物警戒重点实验室，
NMPA药物制剂和赋形剂研究与评估重点实验室。
摘要
由于肿瘤病理复杂性，临床治疗中对于多种药物联合使用的需求日益迫切。多药联用可同时作用于多通路和多靶点发挥协同增效作用，然而目前临床多药联用的递送策略仍有较大优化空间。纳米药物递送系统可精准调控药物多组分灵活荷载，并携载药物克服生理、病理屏障，实现肿瘤组织、细胞的有效富集，完成持续、可控和靶向递送，实现抗肿瘤增效减毒，已在肿瘤多药联合治疗领域展现出广阔的前景，并成为药物研发的新方向之一。
本文对近年来肿瘤联合用药治疗策略及其递送系统的研究进展进行了综述，并分析和探讨了多药联用型纳米递送系统应用瓶颈、现有研究面临的挑战及未来的发展趋势。
关键词
抗肿瘤；药物联用；纳米医学；药物递送系统；多模式治疗
_正文
_根据全球癌症统计报告(GlobalCancerStatistics)，全球新增确诊癌症病例约万例，癌症死亡人数预计可达万人，恶性肿瘤的治疗仍然是全球医学领域竭力攻克的一大临床难题[1]。目前，临床上肿瘤的常规治疗手段包括手术切除、放射治疗和化学治疗，其中化学疗法也包括手术前进行的新辅助化疗及手术后进行的辅助化疗。近年来，随着生物医学技术的不断发展，分子靶向治疗和免疫治疗等新兴疗法也不断进入临床成为肿瘤治疗新策略。但由于肿瘤病理机制复杂，无论是传统化药或新型生物药，仅依靠单一抗肿瘤机制的单药治疗很难在临床上取得实际可观的获益[2]。单药使用也具有突出的限制因素，包括高剂量带来的毒副作用、易产生多药耐药性(multidrugresistance,MDR)和治疗作用有限等[3]。基于肿瘤病理复杂性，抗肿瘤药物联合使用已逐渐成为临床上新的治疗趋势[4]。
在临床及临床前研究中发现，与单药疗法相比，多药联用具有显著的优势：其具有协同效应的潜力，多药联用总体治疗益处大于单独药物作用的总和；联合药物发挥协同作用的主要机制可能作用于相同或不同的信号通路，可以较低剂量获得相等或更优的治疗获益[5]；利用药物组合缓解或中和单药治疗引起的不良反应；通过多种机制克服治疗相关的MDR等[6,7]。
截至年底，有近项肿瘤联合试验在Clinicaltrials.gov注册，可见抗肿瘤联合用药在临床上已逐步得到重视并逐渐发展成为主流治疗方案。目前临床主要使用的联合用药策略为利用现有药物进行配伍并分别给药：如肺癌的常见联合化疗方案TP(紫杉醇、顺铂或卡铂)；针对胃癌的XELOX(卡培他滨、奥沙利铂)；针对胰腺癌的GEMOX(吉西他滨、奥沙利铂)等[8,9]。
尽管联合治疗策略在一定程度上有助于更好地治疗癌症，但目前的联用策略也有诸多不足：由于不同药物的理化性质、药代动力学和组织分布差异，按规定剂量给药时实际到达肿瘤部位发挥作用的药物量区别较大，难以实现配伍比例的精准控制；在药物治疗中，由于化疗药物毒性较大且对细胞没有选择性，因此不良反应较大，使其应用受到了局限；涉及到治疗靶点具有时间关系需要按照一定时序性或程序性释放时，药物组合使用时间把控较为复杂，患者依从性差。由此可见，目前的多药联用策略仍存在很大的改善空间，将多种药物体内过程均一化的递送策略亟待开发[10]。
随着纳米医学的快速发展，纳米药物递送系统被寄望于改善现有抗肿瘤多药联用递送策略的不足，提升治疗效果，相关研究的深入为多种药物的共递送提供了更多新的可能[11,12]。纳米药物递送系统可高选择性地将药物递送至特定的组织、器官，甚至细胞、细胞内结构，进而达到增强治疗效果、降低不良反应的目的[13,14]。多种纳米药物载体，如脂质体[15]、纳米胶束[16]、聚合物纳米粒[17]、树状大分子[13]和无机纳米粒[18,19]等，可通过巧妙的功能化设计达到不同目的：设计不同药物组分的精准剂量调控可以提高药物联用效果，使联用过程更精确；应激可控药物释放可以提高药物作用的选择性，提高安全性，降低毒副_作用；程序性药物联用可以通过控制两种或多种药物发挥作用的时间关系，实现具有时序性治疗策略的实施。因为能够满足各类药物递送需求，纳米药物递送系统在抗肿瘤药物递送和改善肿瘤治疗效果等方面均显示出极具潜力的应用价值和开发前景[20,21]。因此，开发多功能纳米粒以支持新型联合治疗方案可为未来的临床癌症治疗提供借鉴思路[22]1
剂量精准调控型药物联用纳米递送系统
在肿瘤的联合治疗中，药物的最佳配比是实现药物协同作用和预期治疗效果的关键。根据药品审评中心（CDE）关于抗肿瘤药联合治疗的指导原则，联合药物剂量的把控也作为肿瘤多药联用治疗的
