Nature最新,CarlJune团队
今日，顶尖学术期刊《自然》在线刊登了一项重磅研究。癌症免疫疗法大牛、CAR-T疗法先驱CarlJune教授共同领导的一支科研团队，意外发现了一个可能颠覆传统CAR-T治疗的基因突变。它有望让原本治疗无望的白血病患者得到临床治愈。
▲本研究来自CarlJune教授共同领导的团队（图片来源：PennMedicine）
关心医药行业的读者朋友们可能知道，CAR-T是一类突破性的抗癌疗法。它能分离出患者体内的免疫T细胞，在体外进行基因改造，插入识别癌细胞抗原的受体，再输回患者体内。用形象的话说，科学家们给T细胞佩戴上了专属的抗癌武器，让它们有效消灭癌症。年，第一款和第二款CAR-T疗法相继得到美国FDA的批准上市，人类的抗癌史也就此翻开了新的篇章。
创新抗癌疗法的问世，自然离不开严格的临床试验。在这些试验里，一名罹患慢性淋巴性白血病的患者引起了CarlJune教授等研究人员们的注意。按试验计划，这名患者将进行3次CAR-T细胞的输注治疗。可是在接受了两次治疗后，他的病情依旧没有得到有效缓解。
▲这名患者最终还是出现了病情缓解（图片来源：《自然》）
“直到治疗后的第50天，这名患者才出现了细胞因子释放综合征，这表明CAR-T疗法终于有了抗肿瘤效果。”该研究的另一名负责人J.JosephMelenhorst教授说道。后续的医学影像分析也证实了这一点。在进行了最后一个疗程的治疗后，这名患者的病情得到了彻底的控制。自年接受治疗以来，他已经5年无癌，达到临床治愈。
尽管取得了理想的治疗效果，但这名患者的曲折经历却让研究人员们百思不得其解。通常来说，CAR-T疗法要么迅速起效，要么彻底无效，哪有过了50多天才突然起效的道理？
“这个治疗效果是我们所期盼的，但我们能从每一名患者身上学到很多东西，”CarlJune教授说道：“我们重新回到了实验室，想尽可能了解背后发生了什么。”
▲研究发现这名患者的身体里，一类细胞占了统治性的地位（图片来源：《自然》）
对这名患者的分析揭示了一个令人惊讶的事实——在他体内，94%的CAR-T细胞竟然来自于同一个祖先！“这实在是令人惊讶的发现，”该研究的第一作者JosephA.Fraietta教授说道：“这告诉我们，CAR-T疗法所需的最低剂量，仅仅是一个细胞！”
这个细胞究竟发生了什么？通过测序，科学家们发现在基因改造的过程中，嵌合抗原受体（CAR）序列被意外地插入到了一个叫做TET2的基因里。在正常情况下，TET2控制了血细胞的生成，避免了它们的过度增殖。而一旦TET2基因的结构被破坏，这个CAR-T细胞就开始快速繁殖，顺便把患者体内的白血病消灭得干干净净。
▲抗CD19的CAR序列意外插入到了TET2基因中（图片来源：《自然》）
为了确认TET2基因是CAR-T疗法起效的关键，研究人员们用shRNA对其表达进行了抑制。果不其然，一旦TET2基因的表达水平得到了下调，CAR-T细胞就出现了显著的扩增。基于在患者中取得的数据，以及体外实验的验证，研究人员们在论文最后指出，TET2的失活可能有助于产生强力的CAR-T细胞。这些细胞不但能快速起效，还能长久生存。他们乐观地估计，或许单个CAR-T细胞，就足以有效控制晚期白血病患者的病情。倘若这一案例能得到更多临床试验的重复，无疑将大大缩短CAR-T细胞的制备流程，为这一疗法带来革命。
▲抑制TET2的表达可以促进CAR-T细胞的增殖（图片来源：《自然》）
科学家们说，这项发现是“一系列小概率事件”带来的奇迹。在机理得到阐明后，我们期待再次见证奇迹的发生！
顶级期刊《科学》封面及特刊聚焦肿瘤免疫治疗：大牛CarlJune等最新文章畅谈免疫治疗革命！引言3月23日，最新一期著名学术期刊《科学》杂志以封面以及特刊的的形式聚焦了肿瘤免疫治疗，以“TheCancerImmunotherapyRevolution”为主题，更是发表了多篇肿瘤免疫治疗领域多位顶尖专家的团队撰写的文章，其中包括里程碑式免疫疗法CAR-T治疗先驱CarlJune教授最新综述文章。肿瘤免疫治疗无疑是肿瘤治疗史上的重大突破。
这种肿瘤疗法的聪明之处在于，它利用了人体最为强大的武器-免疫系统，来对付“叛变”的细胞-肿瘤细胞，这就与此前的疗法-直接杀伤肿瘤细胞思路迥异。
唤醒人类身体中沉睡的强大武器：免疫系统，这便是肿瘤免疫治疗的精髓。
▲最新一期著名学术期刊《科学》封面及特刊聚焦肿瘤免疫治疗（图片来自Science）
3月23日，最新一期著名学术期刊《科学》杂志以封面以及特刊的的形式聚焦了肿瘤免疫治疗，以“TheCancerImmunotherapyRevolution”为主题，更是发表了多篇肿瘤免疫治疗领域多位顶尖专家的团队撰写的文章，其中包括里程碑式免疫疗法CAR-T治疗先驱CarlJune教授最新综述文章。
▲《科学》杂志以“肿瘤免疫治疗革命”为题来引入相关的介绍（图片来自Science）
接下来，我们来简单看看这几篇由这一领域顶尖专家团队写的文章。
?1.CARTcellimmunotherapyforhumancancer
▲CAR-T治疗权威宾夕法利亚大学CarlHJune教授
这篇文章由CAR-T领域的权威，宾夕法利亚大学的CarlHJune教授领衔撰写，研究者们首先比较了细胞免疫治疗领域举世瞩目的两大明星疗法：TCR-T和CAR-T，相比而言，CAR-T的名气似乎远远大于TCR-T，确实，CAR-T目前已经有两款药物上市，而TCR-T的路还较为遥远。
然而，TCR-T也有一定的优势，比如它可以靶向细胞内部的蛋白（比如某些突变蛋白），这一点是CAR-T无法比拟的。
▲CAR-T和TCR-T的比较（图片来自Science）
接着，研究者们重点阐述了CAR-T治疗B细胞瘤以及其他肿瘤的进展。
当然，CAR-T治疗的相关风险也是不得不认真讨论的一项，毕竟一项有效的治疗方法，不但要考虑其有效性，更要考虑其安全性，如若有效，但是不安全，那也是白费精力。而CAR-T治疗的过程中，曾经也发生过严重的安全性问题而导致患者死亡的案例，比如，免疫风暴以及神经毒性。
▲CAR-T治疗可能产生的各种副作用（图片来自Science）
如何避免这些风险，以及CAR-T治疗过程中遇到的其他临床问题如何解决，处于一线治疗前沿的这些研究者们自然是要支招的。
▲CAR-T治疗可能产生的临床相关问题以及相应的解决方法（图片来自Science）
当然，作为当下最热门的，席卷整个生物医学领域的基因编辑技术与CAR-T结合的“通用型CAR-T”也是作者的讨论范畴。
最后，研究者们聚焦了全球CAR-T相关的临床试验研究，统计分析了全球主要国家地区的CAR-T临床，结果惊人地发现：中国的CAR-T临床实验数量雄踞全球第一！
▲全球主要国家和地区的CAR-T临床实验研究，其中，中国已经跃居第一位（图片来自Science）
?2.Cancerimmunotherapyusingcheckpointblockade
▲加州大学洛杉矶分校（UCLA）的AntoniRibas教授（左）和纪念斯隆凯特琳癌症中心（MemorialSloan-KetteringCancerCenter，MSKCC）的JeddD.Wolchok博士（右）
作为肿瘤免疫治疗方法中目前最重要以及应用最广泛的疗法，免疫检查点抑制子自然是
