研发新型Rakicidins类血癌药
慢性骨髓性血癌大多是由于费城染色体异位造成，是迄今没有攻克的癌症疾病之一。对于该疾病，现有的一线治疗药物是诺氨酸抑制剂--伊马替尼（imatinib），其在该疾病的治疗中取得了较好的效果。但遗憾的是，imatinib存在的耐药性问题一直没有得到很好的解决，nilotinib、dasatinib等一些二线治疗药物虽然有助于克服imatinib的耐药性问题，但却对T突变的慢性骨髓性血癌无效，即便是新开发的Ponatinib也与研究者追求的目标相差甚远。为此，研究人员开发了一类新型Rakicidins类血癌药物分子，成功克服了imatinib的耐药性问题。
Rakicidins是一类缩肽类新型药物分子，包括RakicidinA、RakicidinB、RakicidinC等。活性研究证明。Rakicidins类分子可以在固体瘤中表现出选择性细胞毒性，而且对诺氨酸抑制剂耐药的慢性骨髓性血癌干细胞有较好的抑制作用。因此，研究人员对该类药物分子进行了进一步地开发，试图找到一种可以弥补imatinib耐药性问题的慢性骨髓性血癌治疗药物。
图一Rakicidins类药物分子逆合成分析
如图一所示，研究人员首先对Rakicidins类药物分子进行了逆合成分析。他们你用汇聚式的合成思维，将Rakicidins你推至四个片段：丝氨醇11、化合物13、聚酮片段6以及天冬氨酸衍生物3；聚酮片段6则可由醛5与烯醇硅醚4缩合得到。
图二中间体8的合成
根据以上逆合成分析，研究人员首先对中间体8进行了合成。他们使用樟脑类磺酰胺衍生化的烯醇硅醚4为原料，通过与醛5发生Aldol反应合成聚酮6，然后经四氢铝锂还原得到二醇7，然后根据已经报道过的工艺合成中间体8。
图三Rakicidins前体化合物的合成
成功合成一系列的中间体8后，研究人员进一步让中间体8与酸3在EDCl、DMAP条件下发生酯化反应得到化合物9，然后在强健LiHDMS作用下发生酯基转移得到化合物10，氧化化合物10中的羟基后，与化合物11发生酰胺化反应得到中间体12，进一步使用DMP氧化羟基成醛基后，与磷酸酯13发生HWE反应即得到化合物14，最后使用Et3SiH同时脱去多个保护基后，在HATU存在的条件下发生分子内酰胺化关环即可得到一系列的Rakicidins前体化合物。
图四Rakicidins类分子的合成
如图四所示，前面得到的前体化合物2a等化合物可以通过胺解、消除等反应得到RakicidinA、B等Rakicidins分子。但由于带有裸露氨基的Rakicidins类分子在有机溶剂中不是很稳定，为了更好的进行后续的生物活性研究，研究人员直接让得到的一些列前体2发生消除反应得到了一些类Rakicidins类似物分子1a-1e。
图五Rakicidins类分子对K及K/G+细胞株抑制活性研究
合成得到一些列Rakicidins类分子后，研究人员进一步研究了这些分子对K及K/G+细胞株抑制活性。从图五高亮处可以看出，合成得到的甲基RakicidinA的活性远高于一线药物Imatinib。
图六耐药性研究
接下来，研究人员又比较研究了甲基RakicidinA与nilotinib等药物的耐药性，结果证明甲基RakicidinA的耐药性远低于现有上市药物。
图七毒性研究
除上面活性研究之外，研究人员还比较研究了甲基RakicidinA与RakicidinA本身的毒性，结果证明：甲基RakicidinA对正常细胞的毒性低于RakicidinA本身。也就是说，甲基衍生后的RakicidinA的毒性也得到了有效的改善。
总而言之，本次研究，研究人员开发了一系列Rakicidins血癌药物分子，并通过活性研究，找到了可以弥补现有药物耐药性、效果更明显、毒性更低的血癌药物分子--甲基RakicidinA。研究人员指出，他们还将对该分子进行进一步开发，争取早日面市。笔者认为，由于甲基RakicidinA相对于其他药物分子巨大的优势，如果其成功面市，势必对现有的慢性骨髓性血癌药物市场造成一定冲击。
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