原始淋巴细胞白血病淋巴瘤类型及其诊断W
一、原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤类型自年WHO造血和淋巴组织肿瘤第四版出版以来，得益于基因表达分析和下一代测序（nextgenerationsequencing，NGS）等新技术的应用，增强了对血液肿瘤生物特性方面的鉴别能力，识别了一些具有生物学和预后独特性的病种。原始淋巴细胞白血病，因习惯称急性原始淋巴细胞白血病（ALL），故WHO仍沿用ALL这一简称。B细胞ALL简称为B-ALL，即原始B淋巴细胞白血病（或称B原始淋巴细胞白血病）；T细胞-ALL简称为T-ALL，即原始T淋巴细胞白血病（或称T原始淋巴细胞白血病）。原始淋巴细胞淋巴瘤与原始淋巴细胞白血病是同一疾病的不同起病形式，以原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤称之。WHO分类中，有时也将原始B、T淋巴细胞白血病/淋巴瘤（或称B、T原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤）笼统地以B-ALL或T-ALL称之。在B-ALL中，新增2个重现性遗传学异常的临时病种：①B-ALL伴酪氨酸激酶基因或细胞因子受体基因易位，也称为BCR-ABL1样B-ALL；②B-ALL伴21号染色体内扩增（iAMP21）。此外，还增加了2种非原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤的临时病种：早T前体原始淋巴细胞白血病（ETPALL）和原始NK淋巴细胞白血病/淋巴瘤（或称NK细胞原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤）。表年修订的原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤类型注：红色为基因有变化的病种（类型），紫色为新增的暂定类型（即新增的临时病种）二、B-ALL新类型特征在修订的B-ALL分类中，增加了2个重现性遗传学异常的临时病种。在亚二倍体病例中，强调低亚二倍体ALL和TP53突变之间的独特关系。（一）B-ALL伴iAMP21这一B-ALL的特征是21号染色体的一部分扩增。可以通过特征性RUNX1基因FISH探针检测到5个或更多个拷贝的基因，或者在中期FISH显示1条异常21号染色体上有3个或更多RUNX1基因的额外拷贝。见于2％左右的儿童ALL，尤其是低白细胞计数的年龄较大儿童，成人少见。这一新病种预后不良，在一定程度上，需要用更积极的治疗方案。（二）B-ALL伴酪氨酸激酶或细胞因子受体基因易位（BCR-ABL1样ALL）这一新近认可病种的重要性在于：它与不良预后相关，但部分病例仍对TKI治疗起反应。不过，不易由临床进行定义。BCR-ABL1样ALL的共同分子特征：涉及其他酪氨酸激酶基因的易位，或细胞因子受体样因子2（CRLF2）基因易位，较少见的为截断和激活的红细胞生成素受体（EPOR）基因重排。CRLF2易位病例往往与JAK突变相关，常见于唐氏综合征儿童患者。这一易位导致白血病细胞上的CRLF2基因产物胸腺基质淋巴细胞生成素受体（TSLPR）上调（可以通过流式细胞仪检测）。酪氨酸激酶易位的病例，涉及许多不同的基因，包括ABL1（伙伴基因为非BCR）以及其他激酶基因，如ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R和JAK2。已报告的伙伴基因超过30种。一部分患者，尤其是EBF1-PDGFRB形成者，甚至在常规治疗失败后，用TKI治疗依然有效。BCR-ABL1样ALL患者伴有IKZF1和CDKN2A/B基因的高频率缺失。不过，这些缺失在其他类型ALL中发生的频率也高。三、T-ALL新类型特征在过去的十年中，T-ALL的遗传机制已有相当可观的积累，可以识别不重叠的T-ALL遗传学亚型，并在一定程度上与分化阶段相匹配。但是，实验测量仍不标准且对患者预后的影响存在争议。因此，对这些多数分化阶段相匹配的亚型没有被正式列入分类中。不过，一个具有独特生物学的亚型被承认为一个新的临时病种——ETPALL。ETPALL，具有独特的免疫表型，遗传学表明仅限于早期T细胞分化，在免疫表型和基因水平都保留了一些髓系和干细胞的特征。根据定义，ETPALL原始细胞表达CD7，但缺乏CD1a和CD8，并表达1个或1个以上的髓系/干细胞标记物（CD34、CD、HLADR、CD13、CD33、CD11b或CD65）。通常还表达CD2和cCD3和CD4，但是这些不被认为是定义的一部分。CD5常阴性，若阳性则75％。据报告在ETPALL中髓系相关基因突变频率高，如FLT3、NRAS/KRAS，DNMT3A，IDH1和IDH2；较典型的T-ALL相关突变很少，如NOTCH1激活突变或CDKN1/2。ETPALL的预后，早期小系列研究认为预后很差，近来的大系列研究显示其预后意义不明显。在第4版分类中简单提及的惰性原始T淋巴细胞增殖，现在更认为是一种可能酷似原始T淋巴细胞淋巴瘤的非肿瘤性病种。它通常累及上呼吸道和消化道淋巴组织，其他部位也可发生。局部复发常见，而全身播散罕见。相关淋巴结组织学显示原始T淋巴细胞浸润，有时比一般原始T淋巴细胞淋巴瘤的细胞学不典型。虽然原始T细胞通过淋巴结中TdT染色显示为不成熟胸腺细胞表型，但其反映的是一种发育正常，非异常的表型，且增殖不呈克隆性。这些特征可以使该惰性病种与原始T淋巴细胞淋巴瘤加以区分。四、原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤的诊断初诊ALL病例，由形态学的基本诊断，免疫表型确定系列，到WHO分类的特定类型和非特定类型的诊断，见图1。原始B淋巴细胞白血病与原始B淋巴细胞淋巴瘤，重现性遗传学异常类型一致。这里，图1解读的是ALL的类型诊断。图1初诊ALL由形态学基本诊断到WHO的类型诊断黄色椭圆内表示新增的4种临时病种；紫色椭圆内及其下面2种黄色的临时病种表示B-ALL的重现性遗传学异常病种，分出这些特定类型后而剩下的B-ALL类型为B-ALL，NOS。
作者：叶向军卢兴国来源：血液病整合诊断
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