Nature白血病治疗新方法
科学家或开发出治疗急性髓性白血病的新方法
近日，发表在国际杂志Nature上的一项研究报告中，来自澳大利亚彼得-麦卡伦癌症中心(PeterMacCallumCancerCentre)的研究人员通过研究揭示了急性髓性白血病抵御突破性疗法的分子机制，或为开发新型疗法来治疗急性髓性白血病提供一定希望。
急性髓性白血病（AML）干细胞是一种恶性、“精明”且狡猾的癌症干细胞，阐明其如何逃避疗法的攻击或可帮助研究者设计出新型干预措施来中和癌症干细胞耐药性的产生。本项研究中，研究者首次在实验室培养皿中培养生长出了白血病干细胞，从而就可以更加容易快速地进行新型疗法来帮助治疗AML。
研究者指出，文章中我们揭示了白血病干细胞对BET抑制剂的反应机制，BET抑制剂是当前国际疗法中推荐的一种新型活性疗法抑制剂；靶向作用白血病表观遗传机制的潜在疗法或许可以有效关闭AML中的致癌基因；研究者发现，当细胞通过一种未知机制，适应并且增加WNT/β-连环蛋白通路中特殊蛋白的表达来绕过药物并且重新激活癌症驱动基因时就会引发癌症耐药性的发生。
研究者Dawson教授表示，利用BET抑制剂进行的临床试验或可帮助我们有效选择患恶性AML的病人，然而耐药性的风险却在任何癌症疗法中非常常见；因此精确理解其中所涉及的机制对于有效抵御疾病恶化或将带来巨大帮助。早在年研究者就开发出了名为BET-布罗莫结构域抑制剂的表观遗传药物，这些药物可以改变DNA的包装模式，并且最终导致致癌基因的关闭。
最后研究者表示，本文研究中对于白血病干细胞的深入理解或将为后期开发治疗白血病，尤其是AML的新型靶向疗法提供帮助，AML是一种急需要攻克的恶性白血病，本文相关研究成果或许为改善AML患者的生存率也会提供一定希望。
doi:10./nature
PMC:
PMID:
BETinhibitorresistanceemergesfromleukaemiastemcells
ChunYewFong,OmerGilan,EnidY.N.Lam,AlanF.Rubin,SarahFtouni,DeanTyler,KymStanley,DevbarnaSinha,PaulYeh,JessicaMorison,GeorgeGiotopoulos,DaveLugo,PhilipJeffrey,StanleyChun-WeiLee,ChristopherCarpenter,RichardGregory,RobertG.Ramsay,StevenW.Lane,OmarAbdel-Wahab,TonyKouzarides,RickyW.Johnstone,Sarah-JaneDawson,BrianJ.P.Huntly,RabK.Prinjha,AnthonyT.Papenfussetal.
Bromodomainandextraterminalprotein(BET)inhibitorsarefirst-in-classtargetedtherapiesthatdeliveranewtherapeuticopportunitybydirectlytargetingbromodomainproteinsthatbindacetylatedchromatinmarks1,2.Earlyclinicaltrialshaveshownpromise,especiallyinacutemyeloidleukaemia3,andthereforetheevaluationofresistancemechanismsiscrucialtooptimizetheclinicalefficacyofthesedrugs.HereweuseprimarymousehaematopoieticstemandprogenitorcellsimmortalizedwiththefusionproteinMLL–AF9togenerateseveralsingle-cellclonesthatdemonstrateresistance,invitroandinvivo,totheprototypicalBETinhibitor,I-BET.ResistancetoI-BETconferscross-resistancetochemicallydistinctBETinhibitorssuchasJQ1,aswellasresistancetogeneticknockdownofBETproteins.Resistanceisnotmediatedthroughincreaseddrugeffluxormetabolism,butisshowntoemergefromleukaemiastemcellsbothexvivoandinvivo.Chromatin-boundBRD4isgloballyreducedinresistantcells,whereastheexpressionofkeytargetgenessuchasMycremainsunaltered,highlightingtheexistenceofalternativemechanismstoregulatetranscription.WedemonstratethatresistancetoBETinhibitors,inhumanandmouseleukaemiacells,isinpartaconsequenceofincreasedWnt/β-cateninsignalling,andnegativeregulationofthispathwayresultsinrestorationofsensitivitytoI-BETinvitroandinvivo.Together,thesefindingsprovidenewinsightsintothebiologyofacutemyeloidleukaemia,highlightpotentialtherapeuticlimitationsofBETinhibitors,andidentifystrategiesthatmayenhancetheclinicalutilityoftheseuniquetargetedtherapies.
来源：生物谷
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