确定癌症风险家族历史问题分析
确定癌症风险
家族历史分析
因为癌症家族史是癌症风险的重要指标之一，系谱分析构成了风险评估的一个重要方面。该分析可能会被认为是一系列的下列问题：
有什么证据表明，肿瘤易感性综合征是目前在这个家吗？
如果症状存在，什么是最可能的诊断是什么？
什么能让这个家庭的历史难以解释？
什么是最可能的遗传方式，而不管特定的综合症诊断是否可以建立？
这是什么家族患癌症的一员的机会，如果遗传易感性的存在？
如果没有可识别的综合征存在，是否有癌症风险的基础上其他流行病学风险因素？
以下各节涉及到的每一个的这些问题可能被处理的方式：
有什么证据表明，肿瘤易感性综合征是目前在这个家吗？
到遗传性综合征的线索是根据家系分析和物理结果。怀疑的索引由以下提出的：
在近亲属多种癌症，特别是在多代。
癌症发病年龄提前（年龄小于40岁至50岁的成人发病的癌症）。
多种癌症在一个单一的个体。
双侧癌成对器官（如乳腺和肾）。
在家庭中的病因与癌症之间的已知协会的认可。
的存在先天异常或已知前驱病变与癌症风险增加（例如，非典型痣和恶性黑色素瘤的风险的存在）相关联。
识别孟德尔遗传模式。
与癌症易感基因胚系致病变种，不管家族史有关的特定类型的肿瘤。
具有鲜明的风险范围为不同癌症遗传综合征相关的临床特征总结在第二版的家族性癌症易感综合征的简明手册。
如果症状存在，什么是最可能的诊断是什么？
数以百计的遗传病症与癌症的风险增加有关。这些都被归纳在不同的遗传性综合征的诊断标准，结合不同的特点从上面的列表，根据定义综合征（例如，基因定位的初衷，基因型-表型研究，流行病学调查，人群筛查和临床服务）。因此，一个综合征如Lynch综合征（也称为遗传性非息肉结肠直肠癌[HNPCC]）可用于研究目的由限定Amsterdam标准为具有三个相关个体大肠癌，与一个人作为其他的一级亲属二;跨越两代人;并包括一个人谁50年在癌症诊断比实际年龄年轻，更好地称为3-2-1的规则。这些标准具有局限性在临床上，但是，在他们忽略已知Lynch综合征的重要特征子宫内膜癌和其它肠外肿瘤。那些认为林奇综合征的肠外癌症修订公布的标准已经被随后的发展和包括阿姆斯特丹标准II和修订贝塞斯达的准则。
是什么让家族史难以解释？
其他因素可能更加复杂的认可基本的继承模式或代表不同类型的疾病的病因。这些因素包括以下内容：
小型家庭大小。
性别失衡（例如，少数妇女在怀疑遗传性乳腺癌家族）。
在死亡病例早期尤为青睐。
有风险的器官的清除，要么降低风险或作为医学状况（例如，经腹全子宫因子宫肌瘤或子宫内膜异位的历史）的结果。
误血统。
逾期或可变发作。
Nonpenetrance。
变量表达式。
遗传异质性。
基因组印记。
从头致病变种。
嵌合体（体细胞胚系或）。
线粒体遗传。
血缘。
辅助生殖技术（如捐赠卵子或精子或体外授精）。
什么是继承的最有可能的模式，而不管综合征诊断是否可以建立？
遗传方式是指遗传性状是在家庭发送的方式。孟德尔定律，遗传因素，从父母传递给后代已知作为彼此独立地继承且从旧一代传递到下面的代基因离散单位继承断定的。孟德尔遗传的最常见的形式是常染色体显性，常染色体隐性和X-连锁。传承非孟德尔形式包括染色体，复杂，线粒体。研究人员已经从癌症和其他遗传疾病了解到即使孟德尔遗传由环境和其它遗传因素修改，并且有在方式变化的法律继承工作。
最常见的是，孟德尔遗传通过临床诊断的组合与兼容建立，但本身不是结论性的，系谱图案。下面是遗传模式与线索它们在系谱识别的列表，随后的列表可能复杂谱系解释的情况。
常染色体显性
常染色体显性遗传指的是在杂合子（即，受影响的人有一个变体的一个拷贝表达失调等位基因和正常工作一个等位基因）。常染色体显性遗传的特征在于以下内容：
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垂直的发生（例如，在连续几代看到）。
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通常只对家庭（即，unipaternal或unimaternal）的一侧看到。
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男性和女性可以继承和无序传递给后代。
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男性对男性的传输可以看出。
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后代继承有致病变种，并继承了正常的等位基因的几率为50％的几率为50％。
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条件可能会出现隔代由于不完全外显率，早期死亡是由于其他原因，发病年龄推迟，或者男性或女性，当有风险的器官是性别特定的（如，前列腺癌和卵巢）的缺乏。
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大多数目前已知的癌症易感综合征遵循常染色体显性遗传模式。实例包括遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征，Lynch综合征，家族性腺瘤性息肉病和希佩尔Lindau病。
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这是可能的个体为具有先前未表现为癌症的常染色体显性遗传的家族史遗传变异型由于多种上面讨论的因素（见问题＃3）。
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它有可能为一个单独的具有一个从头（新）致病变种。此人将是他或她的家庭的第一个受影响的成员，但可能这种特质在平时的常染色体显性遗传的方式传递给他们的后代。
常染色体隐性遗传
常染色体隐性遗传是指在一个受影响的人必须是纯合子（即携带突变基因的两个拷贝，分别来自父母）的遗传模式。常染色体隐性遗传的特征在于以下内容：
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水平出现（即，仅见于一代[受影响的兄弟姐妹在没有受影响的家长]）;一般不会出现在连续几代。
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遗传变异体必须来自家庭（即，双亲继承）的两侧。
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父母都是杂合子携带者;每个携带该基因的一个变体副本和一个功能拷贝。
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父母通常不表达性状或完整综合征;在某些情况下，父母可能显示的一些特征的温和的版本。
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两杂合子父母一起都受着为未来的后代有25％的风险。
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与常染色体隐性遗传的一些定义良好的癌症易感综合征包括Bloom综合征，共济失调毛细血管扩张症，MYH相关性息肉病，和范可尼贫血。
X连锁
X连锁遗传是指位于X基因上的遗传染色体。因为男性携带一个Y和一个X染色体，其X染色体上的基因是半合子的，并且可以被表达，而不管该性状是显性或雌性隐性的。X连锁隐性遗传更常见大于X连锁显性并且其特征在于以下内容：
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男性和女性的后代有一个从女性携带者继承变异基因的几率为50％。
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在母系血统（兄弟和舅舅）的男性受到影响。
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女性很少受到影响，但是，当它们的影响通常比雄性的影响较温和。
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发生致病变种没有父亲对儿子传输（即，因为他给儿子他的Y染色体，而不是他的X父亲不能传输X连锁的条件给他的儿子）。
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它是不寻常的癌症易感性综合征显示X-连锁传输。一个罕见的例子是X连锁的淋巴组织增生性疾病。
染色体
染色体疾病通常是不能继承的条件，除了在染色体易位的罕见病例。相反，它们出现在给定个人的受孕时间减数分裂从头错误。某些染色体异常赋予恶性肿瘤的危险;因此，关于出生缺陷和智力残疾的查询是彻底的谱系建设和解读重要。恶性肿瘤的风险增加染色体疾病的例子包括唐氏综合症（相关白血病三体21）中，用克氏综合症（47，XXY染色体组型）关联的乳腺癌。
复杂
复杂的或多因素疾病继承用于描述引起遗传和环境因素的条件。因此，条件可以由多个基因的表达，或通过基因和环境因素的相互作用所引起的。因此，单个基因位点是不负责的状况。相反，遗传，生活方式和环境因素的净影响决定了一个人的责任与条件的影响，如癌症。
敏感性或抗性示出了在人口或多或少正态分布。大多数人有一个中间的敏感性，与那些有异常低或异常高的易感性分布曲线的尾部。受影响的个体是推测那些谁是过去对于受影响的一个点的阈值，由于其特殊的危险因素的组合。该易患癌症特异性的发病率很高的一些已知孟德尔综合征以外，大多数癌症是病因复杂。
亲属之间的癌症聚类是常见的，但梳理出的根本原因时，有没有明确的模式是比较困难的。与许多常见的恶性肿瘤，如肺癌，在亲属过量的癌症都可以看到。这些家族聚集被看作是由于对已知的致癌物，如烟草烟雾，并在基因的影响有关的致癌物质的代谢低外显高显基因或改变致病变种的曝光组合。
一般从业者很可能会遇到一些家庭具有强烈的遗传倾向癌症和癌症易感性的识别可以具有对于给定的个体的健康和管理严重的后果。虽然在主要癌症致病变种易感基因导致识别孟德尔遗传模式，他们是少见。尽管如此，癌易感基因估计从不到1％向器官特异性的癌症的发生，最高达15％。在这些基因致病变种赋予高的相对风险和高的绝对风险。该归因危险度低，但是，因为他们是如此罕见的。
与此相反，科学家现在知道的多态性中或改变脱氧核糖核酸是在一般人群中很常见的。每个多态性可能赋予较低的相对和绝对风险，但总的来说，他们可能占高归因危险，因为它们是如此普遍。在某些遗传多态性的存在临床显著疾病的发展可以是高度依赖于环境暴露于强的致癌物质。携带具有疾病易感性弱相关多态性人们可以构成为其致癌物曝光避免可能在防止盛放的疾病的发生是非常有用的目标组。
有关具体的低外显基因的更多信息，请参见在特定类型的癌症遗传学摘要。
复杂的继承可能在呈现以下家谱加以考虑：
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男性和女性的影响（除非靶器官是有性别区分的）。
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一些癌症，没有明确的垂直传播或亲缘关系聚类。
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继承没有固定的模式。
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可能会出现隔代遗传。
什么是如果遗传易感性存在患癌症的机会呢？
这些概率由综合征，家族，基因，和致病变种而改变，与在相同基因的不同变体有时赋予不同癌症的风险，或同一的变体被用在不同的家庭不同的临床表现有关。这些现象涉及到诸如率和表现其他地方讨论的问题。
如果没有可识别的综合征存在，是否有癌症风险的基础上其他流行病学风险因素？
阳性家族史有时可能会提供缺乏具体的遗传决定的癌症综合征的风险信息。例如，与具有单一受影响相对乳腺癌或结肠直肠癌的风险可以根据从流行病学和家庭研究中获得的数据来估计。在人格诊断问卷汇总中提供这种经验风险估计值的例子乳腺癌的遗传与妇科癌症和大肠癌的遗传。
量化癌症风险的方法
癌症风险评估的总体目标是基于个性化的风险，个性化癌症风险管理建议。的方法来计算风险利用健康史信息和风险因素和家族史数据经常结合新兴生物和基因/基因组的证据来建立预测。多个方法被用于计算风险，包括统计模型，从特定人群患病数据，当记载致病变种，在一个家庭中，孟德尔遗传，和贝叶斯分析，已确定外显率的数据。所有型号都有独特的能力，弱点和限制基于用于创建模型的方法，样本大小，和/或人口。方法来单独地量化风险包括两个主要方面：窝藏在癌易感基因致病变种和显影的癌症的具体形式的风险的可能性
在癌易感基因窝藏致病变种的风险
提供癌症易感性基因检测的决定是复杂的，有一部分可以通过客观评估来帮助个人和/或窝藏致病性变异的家族的可能性。预测在癌症易感基因窝藏致病性变异的概率用多种策略，包括经验数据，统计模型，人群患病数据，孟德尔定律，贝叶斯分析，和特定的健康信息，如肿瘤特异性特征来完成。所有这些方法是基因特异性或癌症具体症状和全面评估完成之后只使用和遗传鉴别诊断已经建立。
如果一个基因或遗传性癌症综合征被怀疑，特定于该病症模型可以被用来确定基因检测是否可能是丰富。（请参阅上的PDQ摘要乳房遗传学和妇科癌症，大肠癌的遗传;或皮肤癌的遗传。关于癌症的特定综合征的概率模型的更多信息）的关键在于使用特定的模型或流行的数据是应用仅在人群中的模型或统计最适合供其使用。例如，从年龄超过35岁的个体的群体的研究得出的模型或发病率数据可能不正确地在35岁和更年轻的群体施加。必须小心解释各种风险模型获得的数据的时候，因为他们对于实际上是被估计什么不同服用。一些模型估计致病变种存在于家庭的风险;更为估计致病变种存在于个体被劝告的风险。一些模型估算特定癌症个体中发展的风险，而另一些人估计上述数据的不止一个。（请参阅NCI的风险预测模型网站或特定疾病的PDQ肿瘤遗传学摘要有关特定癌症的风险预测和病原变异概率模型的更多信息。）其他重要考虑因素包括关键的家庭结构，它可以显著影响模型的可靠性，如小家庭规模或当癌症风险的起源，收养，并从其他原因过早死亡女性掌控的男性为主导的家庭。另外，大部分车型提供基因和/或特定综合征的概率，但不占该癌症的个人和/或家族史可通过的尚未身份不明的肿瘤易感基因被赋予的可能性。在没有证明致病变种在家庭，个人和家族病史的关键评估在确定的用处和使用的有关基因检测指示的决定，以帮助概率估计的局限性是必不可少的。
当一个致病变种在一个家庭中，并且找到一个测试报告文件被识别，先验概率可以用的可靠性更大程度来确定。在此设置中，概率可基于与其中致病变种已鉴定的基因相关的继承模式来计算。此外，为了孟德尔遗传的应用的关键是整合贝叶斯定理，它结合了其他变量，如目前的年龄，入计算更准确的后验概率的考虑因素。这是在个人特别有用谁住为比在该癌症是可能基于在他们的家庭中确定的致病变种开发年龄老，因此具有当基于在其与载体关系与概率相比窝藏家族致病变种的可能性较低的家庭。
即使在一个记录致病变种的癌症的个体的个人和家族病史的家庭，仔细评估和评价的一侧的情况下是必要的，以排除癌症易感性基因致病变种的癌症风险或怀疑上的另一侧家族（母系或父系，如适用）。多个致病变种在一个家庭中的分离是可能的（例如，在其中一个癌症综合征具有特定祖起源的家庭相关联的创始人致病变种的情况下）。
患癌症风险
不像预测癌症的特定个人和/或家族史可以用一个致病变种在一个特定的基因（多个）相关联的可能性致病变种概率模型，其他方法和模型可以被用来估计在患癌症的风险时间。病原变异概率评估类似，患癌症的风险计算也是复杂的，必要一个详细的健康史和家族史。在形成文件的致病变种的存在下，癌症风险估计可以从同行评审的外显率的数据中导出。显率数据正在不断完善和许多遗传变异体具有可变的外显率因为其它变量可以任何影响癌症的绝对风险给病人。在致病变种的载体的癌症风险的改性剂包括变体的该基因/蛋白质（例如，变体类型和位置），修饰基因的贡献，以及个人和环境因素（的功能效应，例如，双边salpingo-的冲击在女人谁寓于用于其他适应症进行卵巢切除术BRCA致病变种）。当存在未执行的遗传易感性的癌症，但基因检测的证据，系谱的分析可以被用来估计癌症风险。这种类型的计算使用的个体寓于遗传变异体和特定的变体，外显率的数据来计算癌症风险的概率。
在不存在的遗传性癌症综合征的证据，几种方法可以被用来估计癌症风险。从特定风险因素的研究相对风险数据提供的观测比对与给定的风险因素有望癌症。然而，利用相对风险数据为个体的风险评估可具有显著局限性：相对风险计算将基于控制组和其他研究相关的偏差，和可比性各研究可以广泛地变化的类型不同。此外，相对风险是寿命比和不提供特定年龄的计算，也不能相对风险由人群风险相乘，以提供一个个体的风险评估。
尽管有这些限制，特定疾病的累积风险的估计是最经常在临床上使用。这些估计通常对于给定的时间间隔提供的风险，并且可以被固定在一个给定的群体的其他健康状况的累积风险（例如，由盖尔模型的5年风险）。的累积风险模型有局限性可能低估或高估的风险。例如，盖尔模型不包括乳腺癌的父系家族史。此外，许多这些模型被从主要是高加索人群得到的数据构造，并且可以具有用于估计其他种族风险时效力有限。
当其他潜在显著风险因素的证据已排除累积的风险评估，最好使用。个人的个人健康和家族史的仔细的评估可以标识可能超过从累积风险模型衍生的风险估计其他混杂的危险因素。例如，与现有活检女人表示小叶原位癌（LCIS），其母亲在年龄被诊断患有乳腺癌65年具有从她的LCIS史比基于一个第一乳腺癌她的累积终生风险更大终生风险-degree相对的。在这种情况下，癌症风险管理建议将基于与她的集装箱检查系统相关的风险。不幸的是，对于所有个体的相关风险因素的组合为一个准确的绝对癌症风险估计不可靠的方法，也有个别的危险因素的添加剂。
总之，小心认定和个人健康和癌家族史的审核，在使用先验概率模型和癌症风险评估模型的，以保证关键要素影响风险计算被认为是必要的助剂影响因素包括以下内容：
鉴别诊断是与个人和家族癌症史是一致的。
考虑了影响家族史怎么可能是信息因素。
人口是最适合使用的模式。
肿瘤特异性的功能，可能是可疑遗传倾向或修改个人患癌症的风险预测。
模型特别的限制，可以高估或低估计算。
许多研究者正在开发的卫生保健提供决策支持工具（如Internet）与决策支持（GRAIDS）关于遗传风险评估，但在这个时候，临床判断仍然是任何先验概率或绝对的癌症风险的重要组成部分估计。
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