王建祥急性淋巴细胞白血病免疫治疗
中国医学科学院血液学研究所
主任医师、教授、博士生导师
目前，儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗方案已趋于完善，而成人ALL的治疗方案主要来自于儿童ALL，缺少随机对照研究评价治疗方案或药物，存在治疗强度偏弱、方案依从性较差及长期疗效不佳等问题。因此，改善成人ALL疗效的策略迫在眉睫。
改善成人ALL疗效的思路主要有异基因造血干细胞移植、借鉴儿童化疗方案、使用抗体药物（如CD22、CD19-CD3等）、免疫治疗及新型靶向药物等。其中，异基因造血干细胞移植具有较严格的人群限制（病情较轻、年龄＜35岁）。目前国外至少有三项大型临床试验表明，采用改良的儿童化疗方案（提高相应药物的剂量、严格遵循治疗方案执行的时间）确实可以有效提高成人ALL患者的生存率。具体表现为，对于40岁及60岁的患者，生存率可分别提高60%及45%以上。但这种改良的儿童化疗方案在国内能否有效执行，结果仍不得而知。第三，使用抗体或抗体藕联的细胞毒药物，代表性药物为CD22和CD19-CD3的双功能抗体，单药使用对于难治复发性ALL有较好的疗效。与传统的化疗方案相比，可显著提高完全缓解率、改善患者生存率。另外，通过修饰T细胞的细胞免疫治疗也是近年来研究的热点。最后，随着精准医学的开展，淋巴细胞中是否存在可操作的靶点，从而研发出相应的靶向治疗药物，将是未来研究探索的方向之一。
ALL免疫治疗存在的问题主要有：白血病细胞是否能够激活T细胞？修饰白血病细胞能否激活T细胞？修饰的T细胞能否杀伤白血病细胞？下面将对这些问题进行逐一解答。
我们既往的体外实验表明，ALL共刺激分子表达缺失，CD80几乎无表达，即白血病细胞并不能激活T细胞，这种现象可能与免疫逃逸机制有关。在此基础上，通过修饰使白血病细胞表达共刺激分子，可成功刺激T细胞增殖，并刺激其分泌IFN-γ，产生细胞毒作用。随后，我们实验室对T细胞进行修饰，模仿T细胞受体（TCR）的结构，构建出嵌合抗原受体T细胞（CAR-T），并进行体外共培养试验，发现CAR-T细胞对肿瘤细胞具有杀伤作用，且能特异性杀伤CD19+白血病细胞。同样地，动物实验表明，CD19CAR-T细胞亦可在体内杀伤白血病细胞。
那么，ALL患者CAR-T细胞治疗疗效如何呢？下面来看一下CAR-T的临床应用案例。我们对7例白血病和淋巴瘤患者应用CD28和4-1BB两种不同共刺激分子的CAR-T，总体来看，4-1BB的持久性优于CD28。输注后1～2周内，CAR-T细胞在体内大量增殖，迅速杀伤肿瘤细胞，释放细胞因子等增加（细胞因子以IL-6、IL-2R和TNF-α升高较为明显），与临床反应一致。随着肿瘤负荷降低，CAR-T细胞水平逐渐下降，约2～4周后仅能检测到少量的CAR-T细胞。大部分患者输注CAR-T细胞后不久出现反复高热，体温39℃以上，伴轻度水肿，联合托珠单抗注射治疗后症状缓解。临床症状的严重程度与肿瘤负荷和CAR-T细胞的水平相关，但与细胞因子水平无明显的正相关性，可能与个体反应的差异性有关。
综上，CD19-CAR-T细胞治疗能使复发、难治的B-ALL或B细胞淋巴瘤患者得到缓解，本研究中7例患者有6例治疗有效。治疗反应与输注的CAR-T细胞亚型及其结构无明显的相关性，而与疾病的恶性程度有关。不良反应主要有发热、水肿，可伴有肺损伤、消化道和中枢神经系统等改变，多为可控性。两种二代CAR-T细胞在体内短期增殖能力均较强，并与肿瘤负荷变化一致。BBZ-CAR-T（4-1BB）细胞相比28Z-CAR-T（CD28）细胞，是否具有更持久的体内存活能力，还有待长期观察。
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