国家技术发明一等奖，有望奖给40年前化
撰文
黎润红（北京大学医学人文研究院助理研究员）
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李晓明
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令人瞩目的年度国家科学技术奖初评工作已经于6月29日结束。其中由哈尔滨医科大学的张亭栋和周晋为主要完成人的《治疗急性早幼粒细胞白血病的特效药亚坤酸注射液的发明》项目，通过初评，并且是唯一候选项目，极有可能摘得今年的国家技术发明一等奖。
张亭栋40年前化毒为药，使用三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病治疗作用的重要发现，在很长一段时间里，鲜为人知。北京大学教授饶毅与合作者曾就此详细调研考证了张亭栋在这一突破性工作中的科学贡献（饶毅等人全文详见文末延伸阅读）。
张亭栋，哈尔滨医院教授，是用砒霜（三氧化二砷，也叫亚砷酸）治疗白血病的奠基人。早在年，张亭栋就开始使用林甸县一卫生院用于治疗淋巴结核及癌症的验方——癌灵注射液（主要含砒霜、轻粉与蟾酥）治疗白血病，后改称癌灵1号（主要含砒霜与轻粉），再改进为三氧化二砷注射液，用于白血病的治疗。
年，张亭栋的研究组发表了第一篇用“癌灵注射液”在哈尔滨医院治疗白血病患者的临床观察研究，在这篇文章中详细介绍了该药的组成和使用方法。从年至退休，张亭栋亲自参与救治了余名患者，发表数篇学术论文。-年张亭栋与合作者发表多篇论文，文中可以较为清楚地了解到三氧化二砷是癌灵1号中治疗白血病的有效成分，而且对治疗急性早幼粒细胞白血病有特效。
?年张亭栋（中）在研究中草药。资料图
张亭栋在国家和省级医学杂志上发表论文余篇、科研成果省级六项、国家级一项。曾获国家自然科学二等奖、美国杜邦科技创新奖、中国专利优秀奖、国际发明专利奖、葛兰素史克生命科学杰出成就奖，求是杰出科学家奖等奖项。
?年9月19日屠呦呦、张亭栋获葛兰素史克“生命科学杰出成就奖”，图为颁奖后合影，从左到右：鲁白、许智宏、张亭栋、杨岚（代表屠呦呦）、朱作言、饶毅。资料图
周晋，哈尔滨医院教授，继承了张亭栋的成果，大力推广了亚砷酸在急性早幼粒细胞白血病中的应用，并在此基础上解决了多项相关的临床难题，创立了“亚砷酸持续缓慢静脉输注法”，基本解决了其治疗急性早幼粒细胞白血病中高白细胞血症等临床难题；并完成了“三氧化二砷（ATO）口服缓释颗粒及其制备方法”等创新成果。
周晋发表SCI收录文章30余篇；获省、部级科研奖项10余项；获国家专利9项，其中国家发明专利1项。
?周晋教授在实验室。资料图
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延伸阅读
化毒为药：三氧化二砷对急性早幼粒白血病治疗作用的发现
饶毅、黎润红、张大庆
摘要：
在三氧化二砷（arsenictrioxide，ATO）被视为“对急性早幼粒白血病（APL）病人最为有效的单体”的情况下，令人惊讶的是：最重要的发现者鲜为人知、其原始论文迄今未被一篇英文研究论文所引用。
该发现产生于文化大革命时期，当时大多数中国科学家和医生处于国家领导错误造成的困难时期。始于乡村中医针对性含糊的复方，张亭栋与同事于年代提出复方中单一的化学分子起作用、其最敏感对象为APL。张亭栋和同事二十多年的工作扫除了“能否”和“如何”有效使用ATO的困惑。此后中国和西方的其他研究者跟随张亭栋等的先驱工作。张亭栋小组回顾性分析自己的资料证明APL确实为ATO最敏感的对象。医院另一研究组将原本微量的氯化亚汞从配方中完全去除证明ATO单独可以治疗APL。年西方研究者发表重复和证明中国发现的论文导致ATO疗法被广泛接受。不过，ATO相关英文论文的西方或中国作者皆未引用张亭栋等年代的文章。
本文集中介绍张亭栋等早期文献，但也提示进一步研究和验证中国报道ATO对其他肿瘤的作用，认为中国刊物发表的一些发现可能对病人有相当价值、其他国家的医生可能得益于有最大病人群落的中国医生之临床经验。
?张亭栋。黎润红供图
急性早幼粒白血病（APL）曾为急性白血病中发病最凶险和后果最致命之一，而现在是最能被治疗的白血病之一。虽然对APL的治疗还有可改进的余地，过去几十年来其治疗有很显著的改善，因为四类药物的应用：阿糖胞苷（cytarabine，arabinosylcytosine,Ara-C)；蒽环类抗生素（anthracyclines）；三氧化二砷（arsenictrioxide，As2O3，ATO)；和全反型维甲酸（all-transretinoicacid，ATRA）。
四类药物中，阿糖胞苷、蒽环类抗生素（如柔红霉素，daunorubin）和维甲酸的发现广为人知，而ATO疗法的发现史鲜为人知：多数APL研究者引用年代的论文，晚于原创论文近二十年；有些作者不清楚ATO的最初发现者。这些错误令人遗憾，特别是考虑到欧洲白血病国际专家委员会已认为ATO是“APL疗法中最具生物学活性的单体”、也被认为是“APL病人最有活性的单体”，而ATO与ATRA合并用药可能“在不久的将来，在多数、如果不是全部病人中，替代传统疗法”。过去十余年来见证了ATO的普遍接受、愈来愈多的证明ATO在初发和复发APL病人中的作用。
不知道和混淆早期工作的部分原因是早期文献发表于中国人也少读的中文期刊，但还有其他更复杂的因素。本文总结早期文献，从发现ATO治疗白血病到普遍接受ATO治疗APL。我们也提供早期中文文献的英文翻译，以便西方作者引用。
本文作者并非白血病的研究者，而是以科学史研究者的身份写此文。我们希望白血病的研究者和医生更为仔细地阅读原始文献（点击文末“阅读原文”可查看文献列表）。
1ATO发现的文化环境和非典型历史年代中期至年代中期，中国处于称为“伟大的文化大革命”的政治动荡期。虽然它源于当时中国最高领导毛泽东的政治意图，文革直接和间接影响了多于一代的中国人。有观点认为今天中国发生的部分乃文革的后果或对文革的反应，多数人认为文革是负面的，如果不是灾害性的。
文革很多极左政策，多数是有害的，但有些有混合、甚至正面的作用，这些正面作用有些源于政策制定者的意图、有些并非原意。与毛直接有关的一个政策是改善农村医疗条件，医院派遣“流动医疗队”到乡村服务，医疗队走访多个村庄、医疗队成员轮换；另一政策是强调中国传统医药。这两项政策的交汇导致当时很多“发现”中医药有很强疗效的声称，其中多数在几年内被遗弃。但是，少数经受了时间的考验。ATO的发现是这种例子。
砷曾长期为中外使用。多种传统中药配方含砷，但通常含多种化学分子、针对的疾病不非常清晰。西方使用砷也不确定。
例如，年英国的ThomasFowler发明含砷化钾（KAsO2）的溶液，用于疟疾、间歇热、周期性头痛等。年发现白血病后，Fowler氏液于年曾被用于治疗白血病，并于年再度用于白血病，其后砷和放射作为治疗慢性髓细胞白血病（chronicmyelocyticleukemia，CML）的主要疗法，直至年被马利兰（busulfan）化疗所替代，不再是西方治疗白血病的常规药物。
年，中国哈尔滨医科大学的关继仁试用Fowler液治疗白血病，结论是砷剂无效。和年代，北京的周霭祥和上海的顾德謦使用含硫化砷的中药复方治疗白血病。年，一个标明“内部资料”的刊物“辽宁抗癌战讯”医院儿科的文章，报道用砷剂和化疗合并治疗16例儿童急性粒细胞白血病。这一治疗未分开砷剂和其他化疗，不清楚砷剂是否有超出其他化疗已有的效果，也不知道有多大效果：未报道16例病人的成功率、仅分析了一例的血象。
年中医研究院血液组总结了全国当时已经试过的、基于中医药的白血病治疗途径和药物，它列了硫化砷（As2S3）和蟾酥（以及其他，包括完全西方发明的药物）。它将关继仁（）医院（）作为支持As2S3疗效的两篇文献。需要指出，顾德謦和周霭祥并未将他们的复方化解为单方，即使到今天。因为含As2S3的中药制备过程并无使As2S3氧化为ATO的高温，在这些砷剂中As2S3与ATO的关系不明。年的综述没有结论建议用哪种中药治疗白血病，该文所讨论治疗白血病的蟾酥和多种其他中药其后并未成为任何亚型白血病的标准疗法。
总之，至年，并无定论用什么中药治疗白血病、已试过的中药的有效性也未确切公认。
年代初，哈尔滨医院药剂科的韩太云参加巡回医疗队，得知乡村中医用含砷、汞和蟾毒等的复方治疗淋巴结核和多种癌症。年3月，韩太云将这三者做成注射液，他按年月命名为“”溶液、亦称“癌灵”。肌肉注射“”对有些癌症病人有效，一时风靡当地，但又因其毒性很快消停。“”针对的疾病并不清晰，其有效成分也未确定。
张亭栋医院。张亭栋出生于年，于年代早期学习西医后毕业于哈尔滨医科大学，年代曾进修中医，长期工作于哈尔滨医院中医科。他曾被黑龙江省卫生局派去检查乡村中医所言是否属实，以后张亭栋与韩太云合作。
2ATO治疗APL的原始发现：至年后，张亭栋与同事将研究集中于白血病。他们也思考了“”的成分，提出砷是唯一的治疗性化学分子，而汞与蟾酥汞无治疗白血病的作用，汞导致肾毒性、蟾酥导致高血压等副作用。从此，他们用的“癌灵1号”主要含ATO、仅微量汞（ATO与氯化亚汞的重量比为：1），而全无蟾酥。
年，张亭栋与韩太云的第一篇文章发表于当地的中文刊物。张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云报道“癌灵”治疗6例慢性粒细胞白血病。他们明确陈述所用溶液含ATO和微量氯化亚汞，所有6位病人都在治疗后有改善，他们提到还在治疗急性白血病，但该文中未发表其结果。
年，哈尔滨医院中医科和检验科为集体作者在该校的校报发表文章，总结年1月至年4月治疗的17例白血病人。在观察不同类型白血病后，他们报道癌灵1号可以治疗多种白血病，有些可以达到完全缓解（北京哪个医院治白癜风好北京比较好的治疗白癜风医院
