达沙替尼治疗双nbspPh慢性髓系
t（9；22）（q34；q11.2）染色体异位导致BCR-ABL1基因融合，费城染色体（Ph）是慢性髓系白血病（CML）的病因，因为BCR-ABL1蛋白具有酪氨酸激酶作用，导致细胞异常增殖。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼是CML的标准治疗，二代TKIs尼洛替尼和达沙替尼既往用于伊马替尼耐药或不耐受患者，现在也已成为新诊断CML患者的标准治疗选择。
BCR-ABL1融合导致遗传学不稳定，可致附加染色体异常（ACAs，主要ACAs包括双Ph染色体，三体8，等臂染色体(17)(q10)，1%慢性期CML新诊断时即有上述改变，对伊马替尼的治疗反应有不良影响，导致疾病进展至，总生存降低。不常见的ACAs如t(3;12)和t(4;6)也常见于CML加速期和急变期。
因BCR断裂点不同可导致不同的BCR-ABL1，95%以上患者BCR-ABL1为M型e13a2（b3a2）或e14a2（b2a2），断裂点位于BCR内含子13或14；大约1%-2%的CMLs显示m型e1a2，断裂点在BCR内含子1；BCR的19内含子处也有一断裂点，产生μ型e19a2，编码蛋白分子量KD。
截至目前为止，只有50例e19a2BCR-ABL1CML报道，15例接受TKIs治疗，其中14例一线伊马替尼治疗，但通常反应差，多数最终需二代TKI治疗或死亡。目前尚无e19a2BCR-ABL1CML患者一线达沙替尼治疗的报道，日本的IKEDA医师报告了一例CML患者，为e19a2BCR-ABL1、双Ph染色体，一线达沙替尼治疗成功。
患者为72岁女性，年因肺癌手术后每3个月进行一次常规检查，年发现外周血WBC15.6×/L，原始细胞1%，中幼粒12%，晚幼粒3%，杆状粒细胞2%，成熟粒细胞63%，嗜碱细胞1%，嗜酸细胞1%，单核细胞4%，淋巴细胞13%，Hbg/L，PLT×/L，LDHU/L，全身CT未发现脾大和肺癌复发表现。
骨髓示髓系细增生占72%，早幼粒8.4%，中幼粒12.0%，晚幼粒8.0%，杆状粒细胞35.6%、成熟粒细胞5.6%，嗜酸细胞8.0%，嗜碱细胞1.6%，原始细胞2.4%，符合CML慢性期改变。外周血检查发现14%单一BCR-ABL1融合和82%双BCR-ABL1融合，骨髓20个分析细胞均为47，XX，t（9;22）（q34;q11.2）,+der（22）（9;22）。
外周血定量PCRe19a2BCR-ABL万拷贝/μgRNA，直接测序也证实了这一结果，此外还存在附加ABL1突变。患者接受达沙替尼治疗，6个月时获得完全细胞遗传学缓解，12个月后e19a2BCR-ABL降至96拷贝/μgRNA，BCR-ABL1/ABL1比率0.%，获得主要分子学反应。
截至目前共有16例诊断e19a2BCR-ABL1CML的患者接受了TKIs治疗，1例一线尼洛替尼，17个月后获得主要分子学反应；14例一线伊马替尼治疗，大部分反应不佳，其中3例二线尼洛替尼治疗，1例获得不完全细胞遗传学缓解，其余2例三线达沙替尼治疗也未获成功；2例患者二线达沙替尼治疗，皆获主要分子学反应；本文患者一线达沙替尼治疗12个月获得主要分子学反应。
根据上述结果，治疗e19a2BCR-ABL1CML时达沙替尼可能优于尼洛替尼，尤其是初始伊马替尼治疗失败者，当然患者数量太少，此时下结论为时尚早。此外一线伊马替尼、二线尼洛替尼治疗和三线达沙替尼治疗全部失败的2例患者可能与ACA或ABL1突变有关。
16例接受TKIs治疗的e19a2BCR-ABL1CML患者中有8例存在双Ph染色体，2例在疾病过程中出现主要ACAs改变：+8和i(17)(q10)。TKI时代前e19a2BCR-ABL1CML也显示了高ACAs发生率，包括双Ph染色体，而只有不足5%的e13a2/e14a2BCR-ABL1CML才有ACAs，所以高ACAs发生率，尤其是双Ph染色体，可能与e19a2BCR-ABL1CML发病机理相关。
Fabarius曾报道伊马替尼治疗时ACAs能延长主要分子学反应时间，缩短总生存。伊马替尼治疗的14例e19a2BCR-ABL1CML中，开始治疗时即有ACAs的5例患者均未获完全细胞遗传学反应，意味着ACAs使得e19a2BCR-ABL1CML和e13a2/e14a2BCR-ABL1CML对伊马替尼治疗反应差，即便获得完全细胞遗传学反应，e19a2BCR-ABL1CML也不能获得主要分子学反应。
e19a2BCR-ABL1CML对伊马替尼耐药的原因仍有待进一步研究，但克隆进化可以部分解释，例如有些患者发生ABL1突变。相反二代TKIs可能较伊马替尼获得主要分子学反应的机会更多，可能与其能克服耐药有关，当然二代TKIs治疗过程中也会出现克隆性进化。
总之，该病例说明达沙替尼对e19a2BCR-ABL1CML有治疗作用，但仍需要更多研究比较达沙替尼、尼洛替尼以及更新一代TKIs治疗罕见CML时的作用。
编辑：张跃奇
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