大咖访谈录TKI为慢粒患者
达沙替尼（施达赛?）是治疗慢性粒细胞白血病（CML）二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物，至今在中国已上市十年。年5月29日，“施贵宝血液全国高峰论坛暨施达赛上市十周年”大会在重庆隆重召开。众多领域内领军大咖坐阵，聚焦施达赛?在临床试验和真实世界中的应用疗效及CML患者慢病管理等问题，开启了一场关于CML的学术盛宴。会议期间，特邀医院吴德沛教授、哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、中国医院王建祥教授、医院刘澎教授围绕血液肿瘤诊疗现状及CML规范化诊疗热点问题进行专访，详情如下。
我国血液肿瘤诊疗现状
吴德沛教授：血液肿瘤主要指的是白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等恶性疾病。目前而言，国内血液肿瘤诊疗水平得到了很大提升，但某些血液肿瘤领域的诊疗水平与国际尚存一定的差距，原因有多个方面，既包括患者因素，也有医疗因素。
从患者角度来说，我国是发展中国家，患者的受教育程度参差不齐，这就可能影响患者与医生之间的沟通，以及对疾病的全程管理，进而影响患者的治疗疗效，甚至复发后的再治疗，最终影响患者生存。另外一方面，部分患者无法承受血液肿瘤的治疗费用，尤其是医保未覆盖的治疗，并且医保报销相对有限，报销后的治疗费用对患者来说仍然是一个比较大的经济压力，所以也借此机会呼吁完善医保，使更多的患者能接受规范化治疗。
从临床医生角度来说，很多类型的血液肿瘤如淋巴瘤、多发性骨髓瘤，从精准诊断，到根据诊断结果制定治疗方案，这个诊疗过程需要多学科协作，而非单一科室就可以完成。所以要加强各个专科的建设，加深多学科协作的理念，推动多学科协作的落地，争取合理利用医疗资源，为患者制定最适合的治疗方案。另外，国内造血干细胞移植的比例、新药的可及性、治疗新技术的提高等也都是需要我们脚踏实地、逐一解决的问题。
TKI为CML患者带来的获益
马军教授：年，科学家在美国费城发现了Ph染色体，即费城染色体，这是第一个被发现的肿瘤Marker。年，即发现Ph染色体36年后，科学家发现TKI伊马替尼可完全消除Ph染色体。年，美国正式批准伊马替尼用于治疗CML，开创了恶性肿瘤靶向治疗的新纪元。截至今日，伊马替尼应用近20年。伊马替尼于年进入中国，现在我国99%以上的CML患者均可使用TKI治疗，国外随访18年和中国随访15年数据显示，80%以上的CML患者接受TKI治疗可获得长期生存，且国外数据显示约50%患者分子生物学转阴后可停药。因此，CML作为一种恶性肿瘤，可如高血压和糖尿病一样进行慢性病管理。
自一代TKI出现以后，二代TKI、三代TKI也相继出现，CML患者的治疗选择也越来越多，目前TKI已经成为治疗CML一个最主要的药物，也开创了肿瘤小分子抑制剂治疗的新篇章。
刘澎教授：CML约占成年白血病病例总数的15%左右，流行病学调查显示，我们国内CML每年新发病人数约0.5/10万，目前造血干细胞移植是CML的重要治疗手段，但受限于一些因素如年龄大，有些患者不能接受造血干细胞移植的治疗。随着TKI的出现，TKI的治疗已经成为CML一线首选治疗方案，数据显示一代TKI药物可使患者10年生存率达到80%~90%，二代TKI达沙替尼、尼洛替尼可以进一步加深治疗反应，给患者带来更好的生存和更高的生活质量。
国内现有TKI治疗方面存在的问题
王建祥教授：众所周知，CML治疗因TKI的问世取得了巨大变革，TKI药物可使CML患者获得分子学反应。然而，一代TKI治疗的患者中，部分会产生耐药或疾病进展，因此，二代TKI如达沙替尼、尼洛替尼应运而生。二代TKI可以克服一代TKI的耐药问题，进而改善这部分患者的疗效。同时，二代TKI一线治疗CML时相较于一代TKI能更快的产生深度分子学反应，优势显著，为患者后续实现停药带来了希望。那么，随着二代TKI的应用，有些患者也会产生相应的耐药，那么三代TKI由此研发出来，以克服耐药。
然而，尽管TKI使CML患者获得了很不错的疗效，但仍不能满足部分患者的治疗需求，因为这些患者会对一代、二代甚至三代TKI不耐受，因此我们需要探寻其他的治疗方法。另外，有些慢性期患者会进展为加速期、急变期，此时可能需要TKI药物与其他方法进行联合治疗。需要注意的是，CML作为慢性病，大多数患者需要长期用药，因此规范的全程管理对提高患者生存至关重要。
如何为CML患者“量体裁衣”?实现停药有哪些前提条件?
马军教授：CML患者多为中青年，因此，选择适合的药物以期让患者获得更好的疗效、早期获得缓解、尽早回归正常生活和工作是非常重要的。目前对于年轻的高危患者，如果有停药意愿，可选择二代TKI进行治疗如达沙替尼(施达赛?)，使患者快速获得分子学反应，进而达到停药的目的。目前也有其他TKI处于临床研究阶段，我们期待将来能上市，为临床医生和患者带来更好的TKI选择，使CML患者能获得与正常人一样的生存，甚至达到停药的目标。
刘澎教授：患者长期应用TKI，可能会存在安全性问题，生活质量也会受到影响，并且也带来了一定的治疗费用负担。因此，无治疗缓解成为CML治疗追求的目标。然而，如果患者刚刚达到分子学反应就尝试了停药，那么半年内患者可能会出现复发的情况。国外有研究尝试在一些获得持续深度分子学反应的患者中进行TKI停药，停药成功的比例为40%~60%，但国内在这方面的研究特别是大数据研究相对较少。因此，出于节约患者医疗成本、提高患者生活质量的考虑，我们可以对适合人群尝试停药，但这个过程需要非常严谨的进行。真实情况下，建议患者能够持续服药3年以上，并获得持续的深度分子学反应，同时保证能进行持续、规范的分子学监测，在有经验的医生指导下，征得患者知情同意后停药。
TKI可能的耐药机制
王建祥教授：我们知道，耐药性问题在临床中很常见，比如肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药，包括传统的化疗药物以及目前出现的靶向治疗药物。对于CML而言，患者对TKI耐药的一个主要原因是作用靶点与靶向药物之间不能密切结合，使靶向药物不能发挥作用。这其中一个重要的原因是BCR-ABL激酶区突变。另外，还有一个不能获得良好疗效的原因，药物口服进入体内，需要经过多个环节如转运、吸收、代谢，其中任意环节出现问题，那么都会导致药物无法进入细胞内，不能维持有效的药物浓度，进而无法有效的发挥抗白血病作用。再者，肿瘤细胞是一个动态变化的过程，会发生演变，尤其是在药物压力之下要“生存”，要逃脱“药物的压制”，因此肿瘤细胞会发生变化，产生出新的信号途径，而这种新的信号途径不依赖于BCL-ABL融合基因。虽然使用TKI药物可以抑制BCR-ABL，但新的信号途径摆脱了白血病细胞对BCR-ABL的依赖，从而重新获能，发生“逃逸”，逃脱了药物的杀伤作用。
因此，我们在治疗CML初期就应该选择合适的药物、选择合适的治疗时机、选择合适的剂量，严格监测，以期尽早的、充分的控制疾病，减少残留白血病细胞，进而减少耐药风险。
新药时代，既要立足规范，也要与时俱进
马军教授：相比过去，我们国家现在在创新药物批准方面的步伐已经非常快，在去年新冠疫情的严重影响下，国内仍有19个血液肿瘤药物获批。随着国家政策的支持，本着“一切为患者”的原则，不管新药如何发展，我们临床医生应该严格遵循疾病诊疗规范、按照循证医学证据，为患者制定个体化、精准化、安全化的治疗方案，才能使患者获益最大。
吴德沛教授：随着新的药物、新的技术不断涌现，我们对疾病的认识也不断加深。在这个新药时代，我们医务人员应该不断的学习、不断的接受教育，把握最新前沿进展，与时俱进。另外，年轻医生应该注重经验的积累，避免“教条主义”，年资高的医生要避免“经验主义”。随着国内血液肿瘤发病人数的增加，医疗负担也随之加重，所医院或单位，更应该借助一些平台或机会主动学习，提高规范化诊疗水平，给予患者合理管理。另外，我们要不断创新，争取有更多惠民好药，让患者最大程度获益。
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