本文转载自分子设计，作者：王婷婷张健

近二十年来，肿瘤领域的药物研发主要以分子靶向药为主。然而，随着临床上靶向药的广泛使用，靶标突变造成耐药性的迅速出现严重降低了药物疗效，如何克服耐药性已成为当前抗肿瘤药物面临的主要问题。各大药厂和科研机构纷纷致力于阐明导致耐药的特定突变或其他遗传学/细胞学上的变化机制，为开发更有效的治疗策略提供基础支持，近年来涌现了包括非经典结合模式药物、蛋白水解靶向嵌合体（PROteolysisTargetingChimeras，PROTACs）药物，靶向变构位点药物（AllostericDrugs），多位点药物等策略来限制耐药性的出现。除此之外，在药物开发的早期，如能结合耐药性分析还可以帮助设计和评估对患者有长期益处的治疗方法。

从机制上来看，化学小分子抑制剂具有选择性地阻断其靶标的功能，不仅可以作为探针根据细胞动态变化来评估潜在的治疗策略，并可以作为药物开发的起点，多个抗肿瘤上市药物均从此而来。例如，BCR-ABL融合信号异常或肺癌中表皮生长因子受体（Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）激酶突变体活性上调与白血病发生发展密切相关，阻断其活性可以有效改善临床结果，这些研究带来BAR-ABL/EGFR靶向药物研发的热潮。这些靶向药物上市后对白血病治疗起到了显著的作用，然而很快，多数病人对这些药物不可避免地出现耐药性（Drugresistance）。

耐药性的出现是由药物对细胞生长施加的进化压力驱动的，可能涉及多种机制。之前，对抗病毒和抗菌素的广泛研究为理解耐药机制的研究积累了经验。例如，抗病毒药物的耐药性通常是由于靶蛋白的突变而产生的，这种突变可以阻止药物结合。因为病毒种群由一系列相关基因型组成(也称为病毒准种或群)，由于复制过程中的高突变率，抗性病毒的选择可以很快发生。在细菌中，细菌的水平基因转移可以通过选择基因元件来促进药物的修饰并使其失效(例如，β-内酰胺酶水解β-内酰胺抗生素)，从而产生获得性耐药性。除了上述机制外，在肿瘤细胞中，促进耐药的机制还包括通过上调促进药物代谢的外源性途径来减少细胞药物丰度，以及增加导致非特异性多药耐药（Multidrugresistance,MDR）的基因表达等。综上，病人发生耐药的机制可能是来自于多种因素的复合结果，亟需新的策略来解决耐药的出现，并开发出具有长期效益的治疗方法，而通过药物化学和化学生物学的创新将有助于帮助解决耐药问题。

抗癌小分子耐药性的出现，往往来源于编码靶蛋白(如BCR-ABL、EGFR或ALK)的基因突变，从而阻断或减少小分子药物在靶标原本位点上的结合。这种类型的癌细胞耐药的一个重要例子是激酶活性位点的看门（Gatekeeper）残基突变，从而阻止作用于该位点的药物结合。例如，在BCR-ABL驱动的白血病中，经常出现TI突变，阻止了针对ABL1激酶活性位点的不同竞争性抑制剂结合，如imatinib（伊马替尼）或dasatinib（达沙替尼）。类似地，ALK1的一个突变LM，会使得crizotinib（克唑替尼）发生耐药。科研人员通过发现在同一位点不同结合模式的分子来克服这类耐药。例如，后续开发的三代ALK抑制剂都结合在ALK活性位点，但它们可以通过不同结合模式与活性位点特异残基相互作用来实现选择性和效力，从而克服耐药性。

对病人进行药物药效和耐药的临床前测试（Combiningpreclinicalanalysesofresistanceand

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