移路有你rdquo血液移植系列论坛
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗许多血液恶性疾病的有效方法，约50%接受allo-HSCT的患者会出现移植物抗宿主病（GVHD），是除原发疾病外导致HSCT患者死亡的最大原因。7月16日“移路有你”血液移植系列课程第医院宋永平教担任主席，通过医院李昕教授、医院符粤文教授进行全国网络直播，就造血干细胞移植后肺部并发症、激素抵抗型aGVHD治疗经验进行交流，与大家分享最新的相关进展。
符粤文教授：allo-HSCT肺部并发症—闭塞性细支气管炎（BO/BOS）
Allo-HSCT移植后发生BO危险因素
BO一般发生在移植后3个月，发生BO主要危险因素包括：(1)与GVHD相关，尤其是慢性GVHD（cGVHD）；(2)患者或供者年龄较大，供者为女性；(3)患者移植前疾病处于进展期；(4)患者有间质性肺炎史或移植前FEV1／FVC下降；(5)血清免疫球蛋白水平偏低；(6)移植后使用甲氨喋呤对粘膜上皮的直接损伤；(7)移植反复呼吸道病毒感染；(8)清髓性allo-HSCT，可能高剂量预处理造成的组织损伤。
年美国NIH修订BOS诊断标准
(1)肺活检病理诊断：小气道纤维沉积或小气道满足BOS诊断标准；(2)无肺活检病理时临床诊断标准：①FEV／肺活量0．7，或90%CI／[FVC或SVC二者最大值]；②FEV占预计值%75%，与2年以内及移植前比较，FEV不可逆下降≥10%；③根据临床表现、影像学和病原学检查可除外感染；④存在以下表现之一：确诊慢性GVHD；或呼气相CT可见空气陷闭征；或高分辨率CT可见小气道壁增厚或支气管扩张；或肺功能显示气体陷闭，残气量占预计值％％；或残气量／肺总量升高90%CI。
移植后BO概述
移植后BO常伴发潜在的cGVHD。早期症状包括如干咳、呼吸困难、喘鸣，无发热(除合并感染)，约20%患者无明显症状。进展阶段症状主要有渐进的呼吸困难，体力活动明显受限。除了肺部体征外，患者有cGVHD表现，如皮肤干燥，眼干、口干等。有少数患者起病急骤，在几个月内病情恶化致呼吸衰竭死亡。临床上将这类临床表现、影像学、肺功能检查基本符合BO的疾病统一命名为闭塞性细支气管炎综合征（BOS）。
肺功能检查是诊断、监测BO病情发展和疗效的主要指标之一。CT扫描提示有空气潴留、支气管扩张、支气管壁增厚、气道的不规则和扩张，以及马赛克征。HRCT表现：直接征象-管扩张、管壁增厚、官腔阻塞；间接征象-马赛克征。肺活检是BO诊断的金标准，但在临床开展有一定局限。
BO治疗可采用FAM三联（氟替卡松+阿奇霉素+孟鲁司特钠）联合全身性激素。积极治疗仅有8%-20%肺功能可得到改善，多数出现不可逆AFO（FEVl／FVC70%）。绝大多数出现呼吸衰竭，部分因反复感染出现支气管扩张，病死率14%-%，平均65%，多数死于肺部感染。2年存活率占44%，5年存活率仅占13%。
李昕教授：激素抵抗型aGVHD的治疗选择
激素抵抗型aGVHD（SR-aGVHD）概述
接受alloSCT患者约50%出现GVHD，HLA匹配同胞移植后死亡17%由GVHD引起，无血缘相关供体移植后死亡原因中GVHD约占20%。急性GVHD发病机制复杂：移植前预处理阶段损伤组织使炎性因子释放，激活受体APC，活化供体T细胞，使其增值并分化成不同亚群，最终迁移到靶组织引发破坏（迁移至肠道引发腹泻，至肝脏引起胆红素增高）。
SR-aGVHD治疗策略
SR-aGVHD尚无统一定义，其发生率及死亡率均较高，需引起重视。如果SR-aGVHD控制不佳，病死率可达70%-80%。SR-aGVHD早期治疗相较延迟期治疗效果更佳，已有实验验证1-2mg/kgMP是针对II-III度aGVHD的治疗，但激素治疗后仅55%患者可得到有效控制。对于SR-aGVHD诊断时间节点众说纷纭，EBMT-ELN工作组指南提出：如果aGVHD进展明显，可在第5天诊断SR-aGVHD；BCSH+BSBMT指南：若5天后无改善或72小时内进展，诊断为SR-aGVHD；黄晓君等发布的一篇综述指出，若超过3天，任何器官表现还在加重或皮肤aGvHD5天还无改善，即可判断为SR-aGvHD；IBMTR一项研究证实，大多数中心认为aGVHD在类固醇激素治疗5天后仍无反应为激素抵抗。对于上述SR-aGVHD，尽早识别并启动二线治疗是关键。
治疗策略本着多信号通路联合的原则：供体异基因活化的T/NK细胞、APC、细胞因子及其受体、宿主的组织修复；细胞外介质和受体、细胞内信号转导、转录/翻译的调节等。CD25单抗和芦可替尼是较好的二线选择。
SR-aGVHD治疗药物选择
1、喷司他丁（腺苷脱氨酶抑制剂）
一项临床I期喷司他丁剂量升级的治疗难治性急性GVHD研究中，入组23例经活检证实的II-IV度难治性急性GVHD（甲强龙≥2mg/kg·d治疗48h后疾病仍进展或同样剂量甲强龙治疗4天后无改善）患者。起始静脉注射剂量为1mg/m2·d。治疗28天后评估喷司他丁治疗疗效和耐受性，64%难治性急性GVHD患者达到完全缓解。
2、芦可替尼
芦可替尼治疗GVHD显著减少肿瘤浸润。REACH1试验中，73.2%患者在治疗期间任意时间中表现出缓解（CR，56.3%），所有患者中位总生存期.0天。REACH2中加入了对照组，芦可替尼组28天后总体反应率62.3%（对照组39.4%）。
3、托珠单抗
一项托珠单抗药物研究，入组8例SR-GVHD（6例aGVHD、2例cGVHD），3-4周/次托珠单抗治疗，评估其治疗激素耐受难治性GVHD疗效，67%患者得到缓解。
4、ATG
李教授集合临床经验指出ATG在预防cGVHD中效果显著。一项回顾研究显示，入组58例接受ATG治疗SR-aGvHD，患者初始接受2mg/kg·d甲强龙治疗后出现激素抵抗，之后接受ATG治疗，中位治疗时间9天，最小回访1年或直至患者死亡，评估ATG治疗SR-aGVHD疗效。值得注意的是，其在治疗皮肤GVHD中79%患者得到改善。
5、MSC
一项前瞻性、开放标签、非随机性、多中心研究，入组47例难治性aGVHD，28例接受MSC治疗，19例未接受MSC治疗，MSCs中位剂量1xcell/kg，中位给予4次剂量/患者，评估MSC治疗难治性aGvHD，其中MSC组患者缓解率75%（对照组42.1%，p=0.）。一项META分析研究结果显示：通过MSC治疗，6月生存率为63%，生存率不受年龄、MSC培养介质、MSC剂量影响。
6、巴利昔单抗
在纳入年12月-年8月间因SR-aGVHD采用巴利昔单抗治疗的17例进行外周血基因造血干细胞移植患者，患者中位年龄39岁aGVHD达II-IV级，且类固醇激素≥2mg/kg·d抵抗至少3天开始加用巴利昔单抗治疗。中位随访天，主要研究终点：疗效和安全性。结果显示巴利昔单抗在SR-aGVHD缓解率高（71%），安全性好。
另一项回顾性研究显示巴利昔单抗对III-IV级SR-aGVHD总体缓解率高达82%，中位缓解持续时间38天，以皮肤缓解最优。
一项多中心前瞻性研究，纳入年1月-年6月间65例SR-aGVHD造血干细胞移植患者（III-IV级），在激素初始治疗方案无效后加入巴利昔单抗联合依那西普进行挽救治疗，中位给药次数为9，中位随访时间18.5个月，在联合治疗期间，所有患者接受维持在治疗水平的CsA及每周减少总剂量20%的泼尼松龙。主要研究终点：与既往回顾性研究比较缓解率及生存情况。两药联合ORR达90.8%。
同时人源化抗CD25单抗治疗SR-aGVHD，CR58%、PR25%、OS72.9%、NRM25.9%。
问答环节
随后，网友提问“allo-HSCT后排异比较严重（肺部感染、皮肤表现），应如何处理？抗排异药物需要终身服用嘛？”李教授指出，allo-HSCT后抗排异，是淋巴细胞攻击正常造血干细胞组织、残留癌细胞，因此GVHD存在时抗白血病效应也会更好，临床上讲求二者平衡，抗排药物无需终身服用。
关于网友提出“干细胞现在如此受
