慢性HBV感染人群血清HBsAg清除的影
作者：段金伟,张鹏,张婧,曾婉嘉,鲁凤民
慢性HBV感染严重危害人类健康。现世界上约有2.57亿慢性HBV感染者，每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病，肝硬化和肝细胞癌(HCC)是其主要死因[1]。已知HBsAg清除与慢性乙型肝炎(CHB)患者预后改善显著相关[2]，但不论是自然状态下或者抗病毒治疗下都仅有极少数的慢性感染者会发生HBsAg清除[3]。因此，分析HBsAg清除的影响因素，不仅有助于了解HBV感染自然转归的机制，同时对如何实现CHB的临床治愈也有一定的借鉴意义。
1慢性HBV感染人群的血清HBsAg清除率低
无论是HBsAg的自发性清除还是通过药物治疗实现HBsAg转阴，均可显著降低慢性HBV感染者的失代偿期肝硬化、肝衰竭等终末期肝病和肝癌的发病风险，改善CHB患者的远期结局[4]。并且患者在获得HBsAg清除后病毒重新激活率低，具有良好的持久性[5-6]。然而，慢性HBV感染者中很少发生HBsAg清除。近期，一项对56项有关成人慢性HBV感染者HBsAg自发清除的队列研究的系统回顾和荟萃分析[7]发现，汇总的HBsAg年自发清除率仅为1.17%(95%CI:0.94%~1.41%，I2=97%)。而另一项纳入34项研究的荟萃分析[8]发现，使用干扰素、核苷(酸)类似物(NAs)等药物抗病毒治疗的患者，其HBsAg年清除率仅为0.65%~1.8%。但值得注意的是，该荟萃分析所显示的5、10、15年累积清除率随观察时间呈递增趋势，分别为4.03%(95%CI:2.49~5.93)、8.16%(95%CI:5.24~11.72)、17.99%(95%CI:6.18~23.24)，提示长期坚持抗病毒治疗有助于HBsAg清除率的提升。
2影响慢性HBV感染患者血清HBsAg自发清除的因素
既往研究[9]指出，高加索人种相较于亚洲人群更易获得HBsAg清除;而与HBV基因B、C型相比，感染基因A、D型的患者更易获得HBsAg清除。但HBV感染流行区和非流行区之间HBsAg自发清除率并无显著差异(1.19%vs1.29%)[7]。除此之外，一项对87例非活动性携带者的5年随访研究[10]显示，HBsAg基线水平低、年递减幅度高是其自发清除的独立影响因素。例如，HBsAg＜IU/ml的非活动性携带者1、3年后的HBsAg自发清除率分别为44%和56%，而HBsAg＜10IU/ml的非活动性携带者1年后HBsAg自发清除率可达67%。HBeAg阴转后，血清HBsAg的快速下降也能更好地预测HBsAg的自发清除[11]。值得注意的是，在HBeAg阴性携带状态的慢性感染者中，HBsAg自发清除人群中出现ALT短暂升高的比例远高于未自发清除者(12.2%vs3.6%，P=0.)[12]。但也有研究[13]指出，基线ALT水平正常的非活动性携带者更易获得HBsAg自发清除。这种不一致性是否是因队列构成的差异或观察方式的不同所致，仍有待探讨。
年龄与血清HBsAg自发清除率呈正相关。一项对例非活动性HBV携带者的研究[14]表明，＜30岁的携带者中HBsAg年清除率为0.77%，而30~39岁、40~49岁和≥50岁的携带者的年清除率分别为1.07%、1.65%和1.83%。笔者认为，这一HBsAg清除率随着年龄增长而增加的现象或许与宿主对HBV感染更为长久的免疫作用有关。另有研究[15]认为，基线或随访期间发生肝硬化与HBsAg自发清除率显著相关，但也有研究[9]显示二者之间并无相关性。对于病情已进展为肝硬化或HBsAg清除时年龄＞50岁的患者，其发生HCC的风险依然较高[16]。考虑到年龄＞50岁和男性是HBsAg转阴患者发生肝癌的2个独立危险因素，而从HBsAg清除中受益最大的年轻患者的自发清除可能性更低，应尽早开展抗病毒治疗以追求早期临床治愈;而对于已进展为肝硬化或年龄＞50岁的CHB男性患者，即使HBsAg已经阴转，也仍需密切监测HCC发生。
3抗病毒治疗下影响CHB患者血清HBsAg清除的因素
Yeo等[8]通过系统回顾和荟萃分析发现，基线时HBeAg阴性和阳性患者间的HBsAg清除率有显著差异(1.33%vs0.40%，P＜0.01)，且基线时HBVDNA和HBsAg的水平低也有利于HBsAg清除(P＜0.01)。治疗后HBsAg快速下降是HBsAg清除的预测因素[17]。一项总结了亚洲CHB患者HBsAg定量检测在NAs停药中的作用的系统综述[18]发现，停药时HBsAg＜IU/ml的患者HBsAg清除率为21.1%~58.8%，而HBsAg＞IU/ml的患者清除率仅为3.3%~7.4%。此外，宿主免疫可通过溶细胞和非溶细胞2种机制发挥抗病毒作用，前者多伴有肝脏炎症发生。研究[19]表明，治疗前较高的肝坏死性炎症评分更利于HBsAg清除。而来自笔者实验室的近期研究[20]也显示，较高的炎症活动度与更好的病毒学应答相关。值得
