热点ADC精准抗癌的一颗新星
谈及抗体偶联药物（ADC）在非小细胞肺癌（NSCLC）领域的应用，HER2、HER3、TROP2、CEACAM5、c-MET等靶点的ADC药物接连“横空出世”，并在NSCLC的后线治疗中进行了不同尝试，可谓是打开了NSCLC靶向治疗的“新大门”。ADC药物也成了近年来的热门研究领域。
你真的了解ADC药物吗？对于肺癌来说，患者该如何从新型药物中获益？今天科普君带着大家一起来聊一聊~
ADC的前世今生
抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate，ADC）的概念最初源自年前PaulEhrlich提出的“魔术子弹”概念[1]，它的研究可以追溯到s，但是直到年，首个抗体偶联药物吉妥珠单抗才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病。可是由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于年撤市。但是随着技术的改进，新型抗体偶联药物维布妥昔单抗于年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。年抗体偶联药物再次取得突破，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。
揭开抗癌魔弹的神秘面纱
现在的ADC通常由一个完全人源化的单克隆抗体、一个细胞毒药物、一个合适的连接体和肿瘤细胞上特异性表达的抗原组成。该结构主要保持药物的细胞毒性、靶向性和ADC在体循环中的稳定性[2]。
图1ADC药物结构示意图[3]
抗体药物偶联物ADC是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中[4]。和传统的完全或部分人源化抗体或抗体片段相比，ADC能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素，理论上疗效更高更精准，且极大地提高了药效并减少了毒副作用[5]。
图2ADC作用机制[6]
已上市药品
截至年5月，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了10种ADC。即Adcetris、Kadcyla、Besponsa、Mylotarg，Polivy、Padcev、Enhertu、Trodvy、Blenrep和Zynlonta作为单药或联合用于乳腺癌、尿道癌、骨髓瘤、急性白血病和淋巴瘤的单药或联合治疗。此外，目前有超过80种正在研究的ADC药物在大约个活跃的临床试验中接受评估。
表1目前美国、欧盟和中国已获批上市的抗体药物偶联物药物列表
药物名称
靶点
细胞毒性药物
适应证
获得批准情况
吉妥珠单抗
（gemtuzumab，Mylotarg）
CD33
刺孢霉素
阳性急性髓细胞性白血病
年于美国获得批准；
年撤销上市；
年于美国重新获得批准；
年于欧盟获得批准
维布妥昔单抗
（brentuximabvedotin，Adcetris）
CD30
甲基澳瑞他汀E
经典型霍奇金淋巴瘤；
系统性间变性大细胞淋巴瘤或CD30阳性外周T细胞淋巴瘤；
原发性CD30阳性皮肤间变性大细胞淋巴瘤或CD30阳性的蕈样肉芽肿
年于美国获得批准；
年于欧盟获得批准；
年于中国获得批准
恩美曲妥珠单抗
（Ado-trastuzumabemtansine，Kadcyla）
HER-2
美坦辛衍生物
HER-2阳性晚期乳腺癌二线治疗；
抗HER-2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌辅助治疗
年于美国获得批准；
年于中国获得批准
奥英妥珠单抗
（inotuzumabozogamicin，Besponsa）
CD22
刺孢霉素
成人复发或难治性CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病
年于美国获得批准
Polatuzumabvedotin，Polivy
CD79b
甲基澳瑞他汀E
联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤
年于美国获得批准
enfortumabvedotin，Padcev
Nectin-4
甲基澳瑞他汀E
既往接受过含铂化疗和1种PD-1或PD-L1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌
年于美国获得批准
Trastuzumabderuxtecan，Enhertu
HER-2
Exatecan衍生物
无法切除或转移性HER-2阳性乳腺癌，针对转移病灶接受过2种以上抗HER-2治疗
年于美国获得批准
Sacituzumabgovitecan，Trodelvy
TROP-2
SN-38，伊立替康的活性代谢产物
转移性三阴性乳腺癌，既往接受过至少二线治疗
年于美国获得批准
belantamabmafodotin，Blenrep
BCMA
Monomethylauristatin-F，MMAF
既往接受过至少4种疗法（包括抗CD38单抗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者
年于美国获得批准
oncastuximabtesirine-lpyl，Zynlontal
CD19
pyrrolobenzodiazepine，PBD
已接受过2种或多种系统疗法的复发或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者
年于美国获得批准
不良反应
由于抗体和细胞毒性药物不同，不同ADC药物的不良反应也不同。需要特别
