YESCART牛挺教授从
CAR-T疗法是目前血液恶性肿瘤领域的研究热点和前沿。自年全球首个CAR-T疗法获批以来，领域内纷纷对这一种“活细胞药物“治疗进行了大量研究，相继也问世了其他几种CAR-T疗法。年6月，中国国家药监局（NMPA）公示：复星凯特CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液（AxicabtageneCiloleucel，以下简称阿基仑赛）正式获批。这就意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。该产品申请的适应证为：用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。阿基仑赛从实验室走入临床，针对多种血液系统肿瘤，由浅入深，历经多年，ZUMA系列研究也覆盖了国内外多家中心，取得了“硕硕战果”。正值阿基仑赛国内上市，为了让大家更详尽地了解阿基仑赛，医院牛挺教授带我们一起回顾阿基仑赛的研发之路。
阿基仑赛治疗成人难治性大B细胞淋巴瘤：快速扩增起效，长期生存获益，深度持续缓解
ZUMA-1是应用阿基仑赛治疗难治性大B细胞淋巴瘤的多中心1/2期临床研究。1期试验针对安全性，2期试验针对总缓解率（ORR），并对总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、中位缓解持续时间（DOR）进行分析。截至年8月11日，2期中位随访时间27.1个月，在12个月时持续缓解的患者有93%在24月时仍处于缓解状态，且达到深度持续缓解。其中，第3个月疗效评估为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）的患者，其24个月时PFS率为分别为72%和75%，该结果提示早期获得缓解可预测长期疗效[1]。
对于不良事件的评估，自1年随访起，无新的阿基仑赛相关细胞因子综合征（CRS）、神经系统事件（NE）或5级不良事件（AE）发生，无复制型逆转录病毒或阿基仑赛相关二次肿瘤病例报道，不良事件均为可控事件，且基本可逆。
ZUMA-12期研究显示，在入组的例患者中，中位制备时间为17天，总体制备成功率99%。接受阿基仑赛治疗的患者中，4年OS为44%，提示可为患者带来长期生存获益[2]。
更多适用人群：KTE-X19在多种淋巴瘤中尝试，安全性可控，可达持续缓解
ZUMA-2将KTE-X19用于治疗复发难治性套细胞淋巴瘤（MCL）。中位随访17.5个月，显示KTE-X19治疗R/RMCL患者具有可观且持久的临床获益。IRR评估的ORR为92%（CR率为67%），所有疗效可评估的患者中48%为持续缓解；达到CR的患者中有70%仍处缓解中。具有高危特征的患者持续缓解率在很大程度上是一致的。随访1年，未观察到新的安全信息，无新发CRS或5级不良事件，这证明安全性可控可管理[3]。
ZUMA-5入组包括滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）的惰性淋巴瘤，截至年12月，疗效分析中位随访15.3个月，安全性分析中位随访12.8个月。接受阿基仑赛治疗的患者表现出较高的持久缓解率，IRRC评估的ORR为93%，CR率为80%，所有患者12个月OS为94.3%，并且安全性可管理，病情与先前阿基仑赛治疗侵袭性NHL的研究一致，即大多数症状发生在治疗初期，通常可逆，FL患者中＞3级NE发生率较低，无5级NE发生[4]。
ZUMA-8探索KTE-X19在复发难治性CLL的治疗，患者在持续招募中。
KET-X19在白血病治疗中的表现：成人和儿童/青少年复发难治性ALL
ZUMA-3是应用KTE-X19治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病（R/RALL）成人患者的1/2期研究。1期研究显示，KET-X19治疗R/RB-ALL成人患者CR率和微小残留病（MRD）阴性率高。在可评估的缓解患者中，MRD阴性率为%。ZUMA-32期研究推荐治疗剂量为1×CAR-T细胞/kg，且采用修订的AE管理策略，因此安全性得到改善，未发生≥4级CRS或NE[5]。
ZUMA-4应用KTE-X19治疗儿童/青少年R/RB-ALL的1/2期临床研究。1期研究显示在可评估剂量限制性毒性的患者中未观察到剂量限制性毒性，无4级或5级的CRS或NE。在接受修订AE管理策略，剂型为1×CAR-T细胞/kg，40ml队列中，CR+CRi可达71%，MRD阴性率达%，任何级别和≥3级NE发生率更低，且CRS和NE发作中位时间有所延迟。优化的KTE-X19剂型（40ml）和修订的安全性管理方法通过维持较高的缓解率以及显著降低NE的发生率和严重程度来改善获益。
通过1期研究，ZUMA-4完成剂量探索，以1×CAR-T细胞/kg，40ml剂量进入2期临床试验。入组队列包括ALL及NHL，针对安全性及疗效将进一步探讨[6]。
更多挑战，更多机会：二线治疗乃至一线治疗的延伸
ZUMA-7探索阿基仑赛与标准治疗作为复发难治性DLBCL的二线治疗的疗效和安全性。
ZUMA-12是首项评估阿基仑赛治疗作为高危大B细胞淋巴瘤一线治疗的研究，通过组织学和/或IPI以及PET扫描进行风险评估。阿基仑赛可安全给药，并在医疗需求未得到满足的患者中显示出可观的临床获益。在此分析中，患者具有高ORR（85%）和CR（74%），中位随访9.3个月后，70%的患者在数据截止时仍持续缓解[7]。
联合用药，制造更多可能性
ZUMA-6研究显示，阿基仑赛联合PD-L1抑制剂atezo的治疗安全性可管理，与ZUMA-1中观察到的结果一致，没有明显证据表明AE发生率增加；联合用药疗效似乎与单独使用阿基仑赛治疗相当[8]。
ZUMA-11探索阿基仑赛与utomilumab联合治疗难治性DLBCL的疗效和安全性，基于联合用药可增强CAR-T细胞的增殖、扩增以及持久性，以期改善阿基仑赛临床结果。
ZUMA-14临床前研究显示，利妥昔单抗可增强抗CD19CAR-T细胞的肿瘤抑制作用，来那度胺在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者中显示出活性，并且还可增强抗CD19和抗CD20CAR-T细胞在小鼠中的抗肿瘤功能。
将阿基仑赛与利妥昔单抗或来那度胺联合治疗难治性大B细胞淋巴瘤，旨在探索该联合治疗的疗效和安全性。
ZUMA-19是阿基仑赛联合lenzilumab治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤的多中心，开放标签，1/2期研究。
专家评述：肿瘤的细胞免疫治疗时代
牛挺医学博士，主任医师，教授，博士生导师医院血液科主任中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委中国初级医疗保健基金会血液病公益项目专家委员会副主委中国医药教育协会血液专委会副主委，止血与血栓分会副主委中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家四川省肿瘤学会血液肿瘤专业委员会主任委员四川省医学会血液学分会候任主任委员四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任
专家点评
复发/难治的淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病是血液恶性肿瘤治疗的瓶颈，既是困难，但也是机遇，CAR-T细胞治疗是走在国际前沿的挽救性治疗手段，有望打破“瓶颈”，为这些“没有治疗选择”的患者带来新的希望。近年来，多中心临床研究的数据将CAR-T细胞治疗推向挽救性治疗的队列，但也有望跻身于二线或一线治疗。有效性和安全性是任何治疗都不容忽视的问题，随着临床研究数据的统计和治疗策略的改进，CAR-T细胞产品有望在复发/难治淋巴瘤/白血病患者中发挥巨大的疗效，让更多患者能从中获益。
在临床诊疗中，DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤，大部分患者对标准R-CHOP方案反应良好，但约40%～50%的患者对标准方案不敏感，或短期复发，就是我们所说的复发/难治，或者原发耐药的患者，尽管换用更强有力的二线方案甚至自体造血干细胞移植也难免复发。而经过一线二线甚至三线的治疗方案后，疾病不但没有得到控制，患者状态还越来越差，这部分患者便亟待需要新的挽救方案加以救治。CAR-T细胞治疗应用细胞免疫的机制，或能找到治疗的突破口，成为治疗的新选择。
复星凯特CAR-T细胞产品——阿基仑赛在国内的获批给广大复发/难治大B细胞淋巴瘤患者带来了新的选择和希望，也为临床医生提供了新的治疗手段。基于ZUMA系列临床研究数据，KTE-X19也有望运用到白血病的治疗当中。希望阿基仑赛能尽快应用于丰富的临床实践，让更多血液恶性肿瘤患者从中获益。
参考文献[1]LockeFL,etal.Long-termsafetyandactivityofaxicabtageneciloleucelinrefractorylargeB-celllymphoma(ZUMA-1):asingle-arm,multicentre,phase1-2trial.LancetOncol;20(1):31-42.
[2]JacobsonC,etal.ASHabstract.
[3]WangM,etal.KTE-X19CART-celltherapyinrelapsedorrefractorymantle-celllymphoma.NEnglJMed;:-.
[4]JacobsonCA,etal.ASCOAbstract.
[5]ShahBD,etal.ASCO.
[6]WayneAS,etal.ESMOPS.
[7]NeelapuSS,etal.ASHabstract.
[8]JacobsonCA,etal.AACRAbstract.
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