这家药企厉害了多项研究成果亮相AACR
近日，年美国癌症研究协会(AACR)年会在华盛顿举行。AACR是世界上创立最早、规模最大的专注于癌症研究的科学组织，涵盖癌症科学和医学的广泛领域，从基础研究、转化研究和临床研究，目的是通过研究、教育、交流、协作，预防和治疗癌症。
年AACR年会在当地时间4月10日-15日和5月17日-21日在线上举行，我国多家药企携新药进展亮相AACR。
亚盛医药七项研究成果入选
亚盛医药在AACR年会上展示了5个在研创新药的多项最新临床前进展，涉及多种癌症，并呈现联合用药的潜力。图1：亚盛医药共有七项研究成果入选本次AACR年会壁报展示
图片来源：AACR年会壁报（1）FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂HQP-通过下调MCL-1与BCL-2抑制剂APG-在FLT3突变型急性髓系白血病的临床前模型中的协同作用
本研究探索了多激酶抑制剂HQP-通过抑制FLT3与BCL-2选择性抑制剂APG-联合用药在FLT3突变的AML的疗效和作用机制。临床前研究数据表明，HQP-通过抑制FLT3蛋白及其下游信号通路，下调MCL-1蛋白的表达，从而与BCL-2抑制剂APG-协同增强FLT3-ITD突变的AML细胞的凋亡。该结果为HQP-和APG-联合用药在FLT3-ITD突变AML患者中的临床开发提供了科学依据。
（2）ATP结合位点抑制剂HQP-增强变构抑制剂对BCR-ABL复合突变引起的耐药的作用
本研究的目的是评估通过联合使用olverembatinib和asciminib，同时靶向BCR-ABL的ATP结合口袋和变构位点，是否可以抑制携带复合突变的激酶活性。临床前研究数据表明，ATP结合位点抑制剂olverembatinib与变构抑制剂联合使用对携带BCR-ABL单突变或复合突变的肿瘤细胞具有协同抗肿瘤作用。该新策略有助于克服酪氨酸激酶抑制剂治疗后的继发性复合突变。
（3）BCL-2抑制剂APG-和高三尖杉酯碱(HHT)在急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征临床前模型中诱导细胞凋亡和抑制肿瘤生长的协同作用
本研究探索了处于临床阶段的选择性BCL-2抑制剂APG-与HHT联合用药在AML和MDS细胞以及小鼠异种移植肿瘤模型中的协同抗肿瘤作用。临床前研究数据表明，在临床前AML/MDS模型中，APG-与HHT联合用药具有协同抗肿瘤作用。HHT抑制MCL-1蛋白，阻止或消除MCL-1：BIM，MCL-1：PUMA和MCL-1：BAK复合物的形成，从而促使凋亡蛋白充分参与肿瘤细胞凋亡的诱导。这些结果为APG-与HHT联合用药的临床开发提供了科学依据。
（4）BCL-2抑制剂（APG-）与CDK4/6抑制协同诱导ER?乳腺癌细胞的周期阻滞和细胞凋亡
本研究体外探索APG-单药及联合CDK4/6抑制剂在ER+/HER2-乳腺癌细胞MCF-7中诱导凋亡作用及其作用机制。临床前研究数据表明，帕博西尼通过诱导细胞周期阻滞从而导致细胞衰老，而APG-不仅诱导细胞周期阻滞，而且还可以触发细胞凋亡。BCL-2和CDK4/6抑制剂联合用药能进一步协同诱导细胞周期阻滞，最重要的是有效地清除了由帕博西尼诱导产生的衰老细胞，诱导癌细胞凋亡。这些研究结果为进一步研究APG-单药及与帕博西尼联合用药以改善ER+乳腺癌患者治疗效果提供了强有力理论依据。
（5）凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂APG-联合DR5激动剂CTB-单克隆抗体在实体瘤临床前模型中的治疗潜力研究
临床前研究数据表明，APG-联合CTB-具有协同抗肿瘤活性，联合组的所有小鼠肿瘤均出现完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）。该结果为APG-联合CTB-在实体瘤治疗的临床开发上提供了科学依据。
（6）APG-(pelcitoclax)抑制BCL-xL克服神经内分泌肿瘤细胞的凋亡阻断研究
本研究探讨了BCL-2家族抗凋亡蛋白是否在NEN肿瘤的发生中发挥作用，以及目前处于临床阶段的BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂APG-是否可能克服NEN的内在凋亡阻滞。临床前研究数据表明，BCL-xL在NEN中起着重要作用。细胞对BCL-2/BCL-xL抑制剂APG--M1的敏感性与BCL-xL复合物的本底水平相关。在NEN患者样本中，MCL-1也出现高表达，这意味着它可能对APG-的敏感性产生负调控作用。BCL-xL和MCL-1蛋白的同时高表达提示针对这两种蛋白的联合治疗可能对NEN更有效。这些研究结果为开发用于NEN治疗的BCL-2/BCL-xL抑制剂提供了依据。
（7）局灶粘附激酶(FAK)抑制剂APG-通过下调CD44增强卵巢癌对化疗的敏感性
临床前研究数据表明，在临床前卵巢癌肿瘤模型中，APG-通过抑制FAK的功能从而使卵巢癌对化疗药物再次敏感。药物的联合通过减少肿瘤干细胞的数量并显示协同抗肿瘤活性。以上结果将有助于推动APG-联合化疗药物在治疗卵巢癌上的临床进展。表1亚盛医药的产品研发管线数据来源：药融云全球药物研发数据库百济神州公布多项临床和临床前研究数据
（1）sitravatinib联合替雷利珠单抗治疗PD-1/PD-L1疗法难治或无缓解的不可切除或转移性黑色素瘤患者的安全性/耐受性和初步抗肿瘤活性的Ib期研究
25例先前PD-1/PD-L1疗法难治性或耐药性且未接受过其他免疫疗法的不可切除或转移性黑色素瘤患者入组1b期试验G队列，其中包括12例皮肤型、7例肢端型和4例黏膜型患者。
中位随访时间为5.5月时，结果包括：全部25例患者均出现了至少一起任一级别的治疗期间出现的不良事件（TEAE）；12例患者（48%）出现了至少一起3级及以上的TEAE；1例患者（4%）出现了肛门脓肿的严重TEAE，经认定与sitravatinib相关。
所有25例患者均纳入有效性评估，ORR为24%（95%CI：9.4，45.1），其中6例患者达到了部分缓解（PR）；DCR为88%（95%CI：68.8，97.5）；中位持续缓解时间（DoR）尚未达到，中位PFS为6.7个月（95%CI：4.07，未能评估）。
（2）sitravatinib联合替雷利珠单抗治疗晚期铂类耐药型卵巢癌患者的安全性/耐受性和初步抗肿瘤活性
60例先前未接受过抗PD-1/PD-L1治疗的复发性PROC患者入组了1b期试验的E队列。在中位随访时间为6个月时，结果包括：58例入组患者（97%）出现了至少一起任一级别的TEAE；41例患者（68%）出现了至少一起3级及以上的TEAE；42例患者（70%）出现了至少1起严重TEAE。
在纳入有效性评估的53例患者中，ORR为26%（95%CI：15.3，40.3），其中14例患者达到了PR；DCR为77%（95%CI：63.8,87.7）；中位DoR为4.7个月（95%CI：2.8,未能评估）；中位PFS和OS分别为4.1个月（95%CI：4.0,5.1）和12.9个月（95%CI:6.3,17.2）。
（3）百济神州公布替雷利珠单抗治疗转移性NSCLC的临床试验中期分析结果
NCT是一项随机、开放性、多中心的全球3期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。
与多西他赛标准治疗相比，替雷利珠单抗可显著延长所有患者的中位OS至5个月以上，且为所有患者带来相一致的总生存期获益，无论PD-L1表达。同时，替雷利珠单抗在患者中总体耐受，与多西他赛相比，3级或以上的不良事件发生率显著降低。
在中期分析中，在ITT人群和PD-L1高表达患者中，替雷利珠单抗试验臂的中位OS和中位PFS与多西他赛试验臂相比都有显著改善。图2中期分析数据在中期分析中，替雷利珠单抗显示的安全性与先前在其他替雷利珠单抗作为单药治疗以及其他PD-1/L1抑制剂研究中观察到的数据相一致。总体安全结果包括：例患者（95.3%）出现了至少一起治疗期间出现的不良事件（TEAE），最常见的为贫血（28.5%）、谷丙转氨酶升高（ALT;19.9%）和咳嗽（19.5%）。
信达生物公布信迪利单抗治疗鳞状NSCLC的III期临床研究结果
ORIENT-3研究是一项评估信迪利单抗对比多西他赛用于晚期或转移性鳞状NSCLC二线治疗有效性和安全性的随机、开放、多中心、平行、III期临床研究。研究共入组例一线含铂化疗治疗失败的受试者，按照1:1随机入组，分别接受信迪利单抗注射液mg或多西他赛治疗，每3周给药1次，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。
分析结果显示，信迪利单抗注射液对比多西他赛显著延长了总生存期（OS），达到主要研究终点。信迪利单抗组和多西他赛组的中位OS分别为11.79和8.25个月（HR=0.74,95%CI:0.56-0.96,P=0.），中位PFS分别为4.30和2.79个月（HR=0.52,95%CI:0.39-0.68,P0.），客观缓解率（ORR）分别为25.5%和2.2%(P0.)。安全性特征与既往公布的（信迪利单抗注射液研究结果一致，无新的安全性信号。
嘉和生物公布四项候选药物的临床前进展
（1）GB-：极具差异化的CD3/CD20双特异性抗体GB-是一款新型双特异性T细胞衔接子抗体，同时靶向CD20和CD3，治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤。GB-高亲和力结合CD20，弱化了与CD3的亲和力，同时保留了IgG1Fc效应功能，且只针对肿瘤细胞，不针对T细胞。GB-有望成为一款安全性更好的治疗CD20+B细胞肿瘤的双特异性抗体新药。
（2）GB-：第一款诱导T细胞激活和CDC的双特异性抗体GB-是全球首创的PD-L1/CD55双特异性抗体。CD55抑制补体激活，在多种肿瘤细胞中表达上调。抗体结合CD55引起的CD55内吞又可诱导PD-L1共内吞，因此达到同时解除肿瘤对T细胞活化的抑制以及肿瘤对补体介导杀伤的抑制。
（3）GB-：首个用于非小细胞肺癌的EGFR/cMET/cMET三特异性抗体GB-是一款针对EGFR和两个不同cMET表位的三特异性抗体。临床前研究表明，该抗体增强了受体的内化能力及ADCC，疗效优于EGFR/cMet双特异性抗体类似物。
（4）GB-：极具差异化的Claudin18.2/CD3双特异性抗体GB-是Claudin18.2/CD3双特异性T细胞衔接子抗体，有望用于胃癌和胰腺癌的治疗。
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