新进展系列之18CAG预激方案联合沙
复发、难治性急性髓系白血病（AML）具有缓解率低、易复发及病死率高等特点，其治疗是困扰临床医师的难题。随着FLAG、CAG预激方案及靶向药物的出现，复发、难治性AML缓解率得到一定提高。但FLAG方案不良反应较大，且价格昂贵，限制了临床应用。CAG预激方案对部分骨髓增生活跃AML疗效欠佳。随着分子生物学的不断发展，免疫治疗越来越多应用于血液病患者。本研究中我们比较了CAG方案联合沙利度胺、干扰素、重组人IL-2及CAG方案治疗复发、难治性AML患者的疗效，报道如下。
病例与方法
1.病例：46例复发、难治AML（除外急性早幼粒细胞白血病）为我院年1月至年1月收治的住院患者。均经血常规、骨髓象、免疫分型、染色体和分子生物学检测而确诊，诊断标准符合文献[1]。CAG方案联合沙利度胺、干扰素、IL-2组20例，其中男12例，女8例，中位年龄41（17~67）岁。FAB分型：M12例，M例，M42例，M54例，WT1基因阳性7例，AML1-ETO融合基因阳性5例，NPM1基因突变3例，FLT3-ITD基因突变4例。预后良好组3例，预后中等组11例，预后不良组6例。CAG预激方案组26例，其中男16例，女10例，中位年龄43（16~63）岁。FAB分型：M13例，M例，M45例，M57例，WT1基因阳性8例，AML1-ETO融合基因阳性8例，NPM1基因突变4例，FLT3-ITD基因突变5例。预后良好组4例，预后中等组15例，预后不良组7例。患者的一般资料见表1。
2.疾病状态：CAG方案联合沙利度胺、干扰素、IL-2组：15例经标准DA、HA、MA、MEA等方案诱导治疗2个疗程后未缓解（NR）。5例患者经标准DA、HA方案诱导缓解、中大剂量阿糖胞苷(Ara-C)巩固治疗1年内复发。18例患者骨髓象为增生活跃或明显活跃，2例患者为骨髓增生减低。CAG预激方案组：20例患者经DA、HA、MA、MEA等方案诱导治疗2个疗程后NR。6例患者经标准DA、HA方案诱导缓解、中大剂量Ara-C巩固治疗1年内复发。26例患者骨髓象均为增生活跃或明显活跃。
3.方法：CAG方案：Ara-C10~15mg/m2，皮下注射，每12h1次，第1~14天；阿克拉霉素(Acla)20mg/d，静脉滴注，第1~4天；G-CSFμg·m-2·d-1，皮下注射，第1~14天。IL-万U，每日1次，皮下注射；干扰素ɑ-2b60μg隔日1次，皮下注射；沙利度胺mg每晚口服。WBC20×/L时停用G-CSF，WBC回落后继续应用G-CSF。所有患者用药时间均达10d以上，最多不超过28d，用药第10~14天复查骨髓象决定是否继续化疗，骨髓有核细胞增生极度低下或原始幼稚细胞消失即停止化疗。
4.支持治疗：化疗期间，加强水化、碱化、止吐等，常规碳酸氢钠及复方氯己定按时漱口，每日坐浴。粒细胞缺乏期入住无菌层流床，房间每日紫外线消毒。体温38.5℃或寒战者，送检血培养，完善降钙素原、C反应蛋白等炎性指标检查，培养结果出来前经验性予广谱抗生素治疗，3~5d体温不降或上升者，及时予抗真菌药物。骨髓抑制期，给予成分输血，防止重要脏器出血。
5.观察指标：治疗前后患者症状、体征、血常规、肝肾功能、心电图、骨髓象。
6.疗效评价及不良反应判断：疗效根据患者血常规、骨髓象指标分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、NR；不良反应(血液学与非血液学)参照WHO化疗药物不良反应标准确定。
7.统计学处理：采用SPSS18.0软件进行统计学分析，采用χ2检验及Kaplan-Meier法进行分析，P0.05为差异有统计学意义。
结果
1.疗效：CAG方案联合沙利度胺、干扰素、IL-2组，17例CR，1例PR，2例NR，CR率为85.0%，总有效率为90%。CAG预激方案组，15例CR，8例PR，3例NR，CR率为57.7%，总有效率为88.5%。两组疗效差异有统计学意义（χ2=3.,P=0.）。两组患者生存曲线见图1，两组差异无统计学意（P0.05）。
图1两组方案治疗复发、难治性急性髓系白血病患者长期生存分析
2.不良反应：主要的血液学不良反应为骨髓抑制。CAG联合沙利度胺、干扰素、IL-2组Ⅳ度骨髓抑制发生率为90%（18/20）。中性粒细胞计数（ANC）0.5×/L的中位时间为14（7~23）d。20例患者均发生不同程度的感染，其中5例出现重症感染。CAG组Ⅳ度骨髓抑制发生率80.8%（21/26）。ANC0.5×/L的中位时间为12（4~20）d。感染发生率为84.6%（22/26），其中3例出现重症感染。两治疗组感染发生率差异无统计学意义（P0.05）。其他非血液学不良反应有恶心、呕吐、口腔黏膜炎、发热、头痛、肌肉疼痛和便秘，对症处理后均可缓解。治疗中无相关并发症死亡的病例。
讨论
随着分子靶向药物的出现及造血干细胞移植的广泛应用，AML缓解率和长期生存明显改善。但复发、难治性AML仍缺乏有效的治疗手段。FLAG方案虽对部分患者有效，但骨髓抑制重、费用较高，出血、感染发生率高。对复发、难治性AML尚无标准的治疗方案，积极探索新的有效化疗方案至关重要。
年日本学者Yamada等[2]首先应用CAG预激方案治疗复发、难治性AML，CR率高达83%。近年来，诸多学者应用CAG预激方案治疗复发、难治性AML，研究显示，对第1次诱导缓解失败的AML患者来说，CAG预激方案可作为有效的挽救治疗，CR率达63.5%[3]。我院应用CAG预激方案治疗26例复发、难治性AML，CR率为57.69%（15/26），总有效率为88.46%（23/26）。Acla为细胞周期非特异性药物，较低浓度下可诱导幼稚白血病细胞分化，易于穿透细胞膜，在细胞内维持较高浓度。同时Acla可嵌入DNA双股螺旋结构，对于多药耐药细胞更有效[4]。Ara-C在体内作用于细胞周期S期，可抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡。G-CSF可促使G0白血病细胞进入S期，加强了化疗药物细胞毒作用。体外药物试验证明G-CSF联合小剂量Ara-C能够诱导髓外白血病细胞的分化[5]。研究显示，几乎所有AML患者幼稚细胞G-CSF受体高表达，G-CSF可刺激幼稚白血病细胞克隆增生，长期应用可能诱导幼稚白血病细胞分化，从而增强Acla和Ara-C对AML祖细胞的杀伤作用[6]。
血管新生是AML的重要病理生理过程之一，白血病细胞能表达血管内皮生成因子（VEGF）、碱性成纤维生长因子（b-FGF）等刺激血管生长的细胞因子，其表达增加可刺激骨髓形成新生的血管，为白血病细胞提供能量[7]。因此，抗血管生成治疗AML备受临床医生
