本文为《中国医学论坛报》为“年美国血液病学会年会（ASH）”特别策划。

作者:医院淋巴瘤科应志涛朱军

图朱军教授在ASH现场

自年《自然》（Science）杂志将肿瘤免疫治疗评价为该年度医学领域最大突破以来，免疫治疗在淋巴瘤中已取得明显的进步。在美国佛罗里达州的奥兰多举行的年第57届美国血液病学会（ASH）年会(12月5日-8日)上，免疫治疗在淋巴瘤领域中大放异彩。

免疫检测点阻断

免疫检测点（PD1、CTLA-4）阻断是肿瘤细胞发生免疫逃逸的重要机制，已成为肿瘤治疗的新的有效靶点。针对免疫检测点的治疗已在多种实体瘤中获得较好的结果。由于霍奇金淋巴瘤（HL）多数伴有9p24.1和JAK2基因扩增以及EBV感染，导致肿瘤细胞表面高表达PD-L1。因此，目前在淋巴瘤领域，免疫检测点阻断研究多集中在针对HL开展。

Nivolumab是一种全人源化的抗PD-1抗体，一项针对23例复发难治（R/R）cHL患者的Ⅰ期研究（CA-）显示其耐受性良好，总有效率（ORR）为87%（Anselletal,NEnglJMed,）。本届ASH会议报道了该组患者的最新随访结果（Abstract）。入组该研究的患者分别在第1和第4周接受nivolumab3mg/kg,此后每两周给药直至两年。20例患者有效（14例PR、6例CR），15例患者用药后16周内缓解，5例后续接受自体造血干细胞移植（ASCT）。在没有接受ASCT的患者中，7例缓解时间超过1年。1例患者达到CR后1年内复发，再次接受nivolumab治疗仍获CR。中位随访86周，10例患者长期缓解。

Pembrolizumab是另外一个全人源化的抗PD-1抗体。一项Ⅰb期研究评价了该药在brentuximabvedotin(BV)治疗失败后cHL中的作用（Abstract）。该研究中有31例cHL患者。68%的患者已接受至少4线方案治疗，71%为ASCT后复发，%对BV耐药或复发。接受pembrolizumab10mg/kg每两周用药直至两年，或病情进展，或不能耐受。最常见的毒性包括甲状腺功能减低（16%），腹泻（13%），恶心（13%），肺炎（10%）。ORR为65%（5例CR、15例PR、7例SD）。中位随访9.7月，中位疗效持续时间（DOR）未达到。

Ipilimumab(IPI)也是一种抗PD-1抗体。来自ECOG的一项Ⅰ期研究探讨了IPI联合BV在R/RHL中的作用（Abstract）。19例患者入组，其中4例曾接受BV治疗，8例移植后复发。BV每3周用药共16次，IPI每3周用药共4次。6例患者在剂量1组：BV1.8mg/kg，IPI1mg/kg。7例在剂量2组：BV1.8mg/kg，IPI3mg/kg。未见剂量限制性毒性.最常见不良事件包括腹泻，皮疹和外周神经毒性。剂量1组发生1例3级输液反应。剂量2组的3级不良事件包括皮疹，呕吐，外周神经毒性，4级不良事件为血小板减少。12例患者可评价疗效，ORR为67%（CR42%）。

CART疗法

淋巴瘤免疫治疗中另一个重要突破是嵌合抗原受体（CAR）T细胞。关于CART细胞输注前如何去除淋巴细胞的预处理方案目前尚无确切结论，国际上比较认可氟达拉滨（Flu）联合环磷酰胺（Cy）的方案。在本届ASH会议上，来自华盛顿大学的研究进一步证实该组合在促进CART细胞体内增殖及改善临床疗效方面的优越性（Abstract）。该研究中28例R/RCD19（+）非霍奇金淋巴瘤患者接受治疗，CART细胞在体外培养后CD8+与CD4+细胞比例为1：1，输注细胞数量分3个组：2x,2x或2x细胞/kg。患者在接受去除淋巴细胞化疗后48～96小时输注细胞。去除淋巴细胞方案为：Cy60mg/kg+/-Vp-16或Cy60mg/kg+Flu25mg/m2Qd3-5d(Flu/Cy)。12例患者接受Cy为基础（无Flu）方案去除淋巴细胞，50%的患者观察到CART细胞体内扩增及临床疗效。其中1例CR（DLBCL），5例PR（2FL,2DLBCL,1MCL）。16例患者接受Flu/Cy方案去除淋巴细胞，ORR为67%，其中5例CR（3DLBCL,2FL），3例PR（DLBCL）。Flu/Cy组的CART细胞体内峰值高于Cy组。CD8+CART细胞：31.9细胞/ml对0.55细胞/ml，p=0.。CD4+CART细胞：16.5细胞/ml对0.31细胞/ml，p=0.。并且Flu/Cy组CART细胞存活时间比Cy组更长。

瑞士诺华（Novartis）也在年会上公布了CART疗法CTL一项Ⅱa期研究数据。此次评估26例患者（15例DLBCL，11例FL）。显示接受CTL治疗3个月时，R/RDLBCL组ORR47%（n=7/15），FL组的ORR73%（n=8/11）。在治疗3个月获PR的DLBCL患者中，有3例在治疗6个月时转为CR，1例在治疗6个月时进展。在治疗3个月获PR的FL患者中，有3例在治疗6个月时转为CR，1例在治疗9个月时仍维持PR，但在12个月时进展。DLBCL患者组中位PFS期为3.0个月，FL患者组中位PFS期为11.9个月。该研究中有4例患者发生3级或以上细胞因子释放综合征（CRS）。有患者出现低血压和呼吸困难。2例患者发生神经系统毒性，包括1例一级谵妄（神志不清）和1例可能相关的5级肝性脑病。

由于BV治疗CD30阳性淋巴瘤的疗效好，提示CD30可以作为CART细胞治疗的一个理想靶点。来自贝勒医学院的初步研究证实抗CD30的CART可能是未来CD30阳性淋巴瘤的一项选择（Abstract）。9例患者（7例HL，2例ALCL）纳入研究，其中8例患者既往接受BV治疗后进展或复发。所有患者未接受预处理化疗。2例患者接受2×细胞/m2，2例1×细胞/m2，5例2×细胞/m2。所有患者未发生细胞输注相关不良事件，无CRS发生。输注1周后患者体内CART细胞达峰值，但4周后消失。6周后评效1例达到CR，1例PR，4例SD，3例PD。研究者将进一步探讨抗CD30的CART在高危患者复发后ASCT后的作用。

其他

当前ASCT仍然是治疗多种淋巴瘤的重要方法，对于复发DLBCL和FL依然是重要的治疗选择。ASCT还可作为较年轻或适宜移植的套细胞淋巴瘤（MCL）患者的一线选择。MCL患者，经bortezomib，lenalidomide和ibrutinib等药物治疗后，其5年生存率明显改善。约20%MCL患者呈现为惰性病程，常有类白血病反应，如白细胞增多、脾大，在患者接受治疗之前，这些症状会持续几个月，甚至几年。母细胞型或侵袭性非母细胞亚型的MCL需立即给予更积极治疗。

目前对惰性淋巴瘤和CLL的治疗策略是将常规化疗转向最小或较小强度。我们可能会单一使用新型靶向药物，或将其与标准利妥昔单抗/化疗联合使用。目前如何应用这些新药的障碍是缺少大型随机临床试验以决定选择哪些患者？如何减少治疗费用？对于个体或社会而言，目前新药的治疗成本是难以承担。

小结

我们有理由相信，淋巴瘤免疫治疗时代正在到来。未来淋巴瘤的治疗模式会可能会因此发生巨大变化，以细胞毒药物为基础的化疗将面临巨大挑战，免疫治疗可能贯穿淋巴瘤的整个治疗过程。

（编辑：《中国医学论坛报》许景红）

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