细胞膜蛋白在细胞表面发挥着无数的生物功能，对细胞和生物体的生存至关重要。不出所料，许多人类疾病都与异常的膜蛋白功能有关。事实上，膜蛋白占所有FDA批准的小分子药物目标的60%以上.G蛋白偶联受体(GPCR)超家族作为最大的细胞表面受体，是所有临床药物中~34%的靶点.然而，尽管具有重要意义，抗膜蛋白药物的发现却受到了极大的挑战，这主要是由于其自然栖息地的特殊特性：细胞膜。此外，膜蛋白也很难以一种孤立的形式进行研究，因为它们往往会失去基本的细胞特征，并且可能被失活。事实上，在制药工业中，膜蛋白一直被认为是一种“不可药物”的靶点。

近年来，DNA编码化学文库(DEL)应运而生，成为一种强有力的药物筛选技术。如今，DEL已被世界上几乎所有主要制药行业广泛采用。然而，DEL在询问活细胞上的膜蛋白方面也遇到了很大的困难。近日，中国科研团队就靶向活细胞表面膜蛋白提出新的药物策略。该研究提供了一种针对膜蛋白发现配体分子和抑制剂的有效方法，解决了传统研究中以膜蛋白为靶标进行药物研发的难题。相关论文刊登于《NatureChemistry》。

DNA介导的亲和性标记帮助实现了活细胞表面膜蛋白靶标的特异性标记。

细胞膜就像一个巨大的、复杂的、不可预知的海洋。膜蛋白是海洋中的岩石和岛屿。用DNA标签标记膜蛋白靶标，就像在靶标蛋白上有一座灯塔，引导特异性筛选DNA编码的化学文库，以发现药物。图片来源：香港大学

存在于细胞表面的膜蛋白，具有多种对细胞和生物组织至关重要的生物功能，因此，许多疾病均与膜蛋白功能异常有关。但针对膜蛋白的药物开发仍然面临巨大的挑战，这主要源于细胞膜的特殊结构和性质。此外，膜蛋白难以通过人工表达纯化的方式来研究，这是因为在离开细胞的环境后，膜蛋白会失去重要的生物特质，并可能会因此失去生物活性。实际上，在制药行业中，膜蛋白一直被认为是一种“不可成药”的药物靶标。

研究人员利用先前开发的一种“DNA介导的亲和性标记（DPAL）”方法，克服了靶标蛋白特异性的问题，并利用了基于DNA的探针体系，实现了活细胞表面膜蛋白靶标的特异性标记，采用DNA作为信标，在目标膜蛋白上安装一个“跟踪器”实现筛选靶标特异性。

针对药物筛选中往往需要较高的靶标浓度来促进平衡移动，以捕获高结合力的配体分子，而通常膜蛋白在细胞表面的丰度远远低于所需。为了解决这个问题，该团队采用了一种新的策略，使得靶蛋白的DNA标签与分子库中DNA序列互补，提高了膜蛋白靶标的有效浓度；也就是说，“跟踪器”不仅可以帮助找到靶标，还可以吸引分子库中的化合物聚集在目标周围，完成药物筛选。

科研团队用一个含有万化合物的DEL，对抗癌药物的三个重要靶蛋白：叶酸受体（FR）、碳酸酐酶12（CA-12）及表皮生长因子受体（EGFR）进行了筛选研究。该方法有望更广泛地应用于多种膜蛋白靶标，例如可以对一些经典药物靶蛋白进行研究，如GPCR和离子通道，在活细胞环境中利用DEL来发现新颖的药物先导化合物。

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