肿瘤免疫治疗相关不良反应研究进展
免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了肿瘤治疗格局，因其独特的作用机制，产生的免疫治疗相关不良反应（irAEs）可涉及全身各个器官系统，需严密监测及特殊处理。因此，美国临床肿瘤协会、欧洲肿瘤学会、美国国立综合癌症网络及中国临床肿瘤协会均发布免疫治疗相关不良事件的共识或指南。本文从irAEs病理生理机制、受累系统、治疗选择及ICIs挑战再挑战4个方面进行综述。
引言
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗是继化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗后又一新兴的抗肿瘤治疗方式。因其令人瞩目的疗效和长期持久的应答，ICIs在肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌等多种肿瘤的应用呈指数增长，年美国约有50%的肿瘤患者接受ICIs治疗。
ICIs通过解除免疫抑制、活化T细胞功能，增强免疫，提高对肿瘤细胞的杀伤作用；同时，活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体增加、细胞因子增加等诱发自身免疫炎症，产生一系列免疫治疗相关不良反应（irAEs）。irAEs可发生在机体的任何器官，但irAEs作为一类新疾病谱，基础研究和转化研究结果有限，报道大多数来源于临床个案报道。现着重介绍irAEs的病理生理学机制、受累系统和治疗。
一、免疫检查点治疗相关毒性的病理生理学机制
ICIs对T细胞功能的激活会导致一系列炎症性不良事件的发生。目前尚未完全了解确切的病理生理学机制，认为irAEs可能通过自身反应性T细胞、自身抗体和细胞因子介导的多种途径产生。目前irAEs的多种机制如下：
1.垂体细胞毒性T细胞相关蛋白-4（CTLA-4）表达在垂体炎发生发展中的作用。正常垂体组织中CTLA-4表达，提示CTLA-4抑制剂诱发垂体炎可能是由垂体中抗CTLA-4抗体与CTLA-4结合所致。7例伊匹木单抗诱发垂体炎患者中，所有患者基线垂体抗体［促甲状腺素受体抗体（TRAb）、促肾上腺素皮质激素抗体（ACTH-Ab）］均为阴性，治疗中抗体转阳导致相关激素轴功能障碍。垂体CTLA-4表达水平高低可能与垂体炎的严重程度相关。6例接受CTLA-4抑制剂治疗的黑色素瘤患者尸检发现，所有患者的垂体均有不同水平CTLA-4表达，其中1例CTLA-4高表达患者出现严重垂体炎。
2.血管内皮生长因子（VEGF）在反应性皮肤毛细血管增生症（rCCEP）发展中的作用。rCCEP是与卡瑞丽珠单抗治疗相关的独特不良反应。目前认为，卡瑞丽珠单抗通过调节血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）（可能是卷曲受体5），激活血管内皮细胞增殖，驱动血管增生和发展。此外，当卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼（VEGFR-2抑制剂）治疗进展期肺癌时，rCCEP发生率明显下降。
3.肿瘤组织和正常组织存在共同抗原。帕姆单抗相关甲状腺功能减退症（以下简称甲减）患者中，抗甲状腺抗体［甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和/或甲状腺球蛋白抗体（TgAb）］阳性率80%。程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂诱发皮肤毒性的非小细胞肺癌患者中，肿瘤组织和皮肤之间存在9种共同T细胞抗原，表明靶向癌细胞的T细胞也可能靶向具有共同抗原的正常组织。在PD-1抑制剂相关心肌炎患者肿瘤标本中存在高水平的肌肉特异性抗原，表明心肌炎可能是通过T细胞靶向肿瘤、骨骼肌的共同抗原造成的。上述研究及个案分析均提示，抗PD-1抗体可能通过靶向正常组织和肿瘤组织的共同抗原引起irAEs的发生。
4.微生物因素在irAEs有一定作用。一项伊匹木单抗治疗黑色素瘤患者诱发结肠炎的前瞻性研究发现，拟杆菌属细菌富集对ICIs诱导的结肠炎有拮抗作用。
5.病毒感染与irAEs有一定关系。1例ICIs导致的致命性脑膜炎患者的脑皮层和脑膜中发现Epstein-Barr病毒特异性T细胞受体和Epstein-Barr病毒阳性淋巴细胞，提示EB病毒感染有助于irAEs的发生。
二、受累系统
ICIs相关不良反应涉及全身各个脏器系统，主要有免疫治疗相关皮肤毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性、内分泌疾病、肺炎、骨骼肌肉毒性以及罕见的免疫治疗相关毒性（神经系统毒性、心脏毒性、眼毒性、肾毒性）。
（一）皮肤毒性
是最常见的irAEs。据报道，PD-1/程序性细胞死亡蛋白配体-1（PD-L1）抑制剂诱发皮肤毒性的发生率为30%~40%，CTLA-4抑制剂发生率可达50%。皮肤毒性表现形式多样，包括斑丘疹或丘疹性皮疹、超敏反应、皮肌炎、坏疽性脓皮病、急性全身性皮炎性脓疱病、痤疮样皮疹、光敏反应、急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病（Sweet综合征）、大疱性疾病、银屑病、反应性毛细血管增生症（仅卡瑞丽珠单抗）、白癜风（仅黑色素瘤）、黑素细胞痣。其中最常见的是斑丘疹、瘙痒和白癜风；重度或致命性irAEs有Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹。PD-1/PD-L1抑制剂相关皮肤irAEs中位发病时间为治疗后5周，CTLA-4抑制剂相关皮肤irAEs中位发病时间约为3~4周，联合治疗（PD-1/PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂）诱发皮肤irAEs发病时间最短（中位时间2周），重症病例最多。ICIs治疗期间，肿瘤患者出现新发皮疹或瘙痒等症状，建议皮肤活检明确病理诊断，同时以皮损面积/体表面积百分比划分严重程度。
（二）胃肠道毒性
腹泻是ICIs治疗的常见并发症，接受CTLA-4抗体治疗的肿瘤患者腹泻发病率较高，为27%~54%，结肠炎发病率为8%~22%。CTLA-4和PD-1抑制剂联合治疗黑色素瘤患者与单药治疗者比，腹泻和结肠炎发病率最高，且不良反应（下同）3~4级结肠炎风险增加。一项例晚期黑色素瘤患者的Ⅲ期临床试验结果显示，结肠炎发病率纳武单抗为2.2%，伊匹木单抗为11.3%，联合治疗为12.8%；其中3~4级结肠炎发病率纳武单抗为1%，伊匹木单抗为7.7%，联合治疗为8.3%。CTLA-4抑制剂单药治疗后发生胃肠道irAEs平均在3次用药后，停药后仍可能出现腹泻或结肠炎。
（三）肝毒性
CTLA-4抑制剂相关性肝炎发病率为3%~9%，PD-1/PD-L1抑制剂为1%~2%，联合治疗发病率较高。伊匹木单抗相关性肝炎呈剂量依赖性，3mg/kg伊匹木单抗相关肝炎发病率4%，10mg/kg伊匹木单抗为15%。根据其剂量依赖性特点，不同剂量伊匹木单抗联合纳武单抗观察到不同毒性。Hammers等使用纳武单抗与舒尼替尼、帕唑帕尼或伊匹木单抗联合治疗转移性肾细胞癌，评估不同剂量伊匹木单抗联合纳武单抗的安全性与有效性，1mg/kg纳武单抗联合3mg/kg伊匹木单抗组21%的患者出现3~4级转氨酶升高，而3mg/kg纳武单抗联合1mg/kg伊匹木单抗组3级转氨酶升高发生率为4%。一项例接受1mg/kg纳武单抗联合3mg/kg伊匹木单抗续贯纳武单抗维持治疗的晚期黑色素瘤患者的回顾性安全性评估显示，3~4级肝毒性发生率为17%，以无症状转氨酶升高伴或不伴高胆红素血症最常见，通常在ICIs治疗后6~14周后出现。大多数患者停止ICIs治疗后可自行缓解，少数患者出现肝衰竭。
ICIs相关胆管炎属罕见irAEs，仅见个案报道。Koya等将Nivolumab相关胆管炎描述为：（1）非阻塞性肝外胆管扩张；（2）肝外胆管弥漫性增厚；（3）碱性磷酸酶、谷氨酰胺转肽酶（GGT）与天冬氨酸转移酶、丙氨酸转氨酶平行性升高；（4）抗核抗体、抗线粒体抗体、平滑肌抗体及IgG4均在正常范围内；（5）肝活检提示门脉区域CD8+T细胞浸润；（6）糖皮质激素（以下简称激素）治疗效果不佳。ICIs治疗期间出现转氨酶升高，胆管酶升高，除外酒精、感染（特别是病毒感染）、其他药物、肿瘤进展等病因后需考虑ICIs相关性肝损伤或胆管炎，临床诊断困难，建议肝活检明确诊断，以制定治疗方案及判断预后。
（四）内分泌疾病
ICIs相关的内分泌疾病包括甲减、甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）、甲状腺炎、原发性甲状腺功能不全、垂体炎和胰岛素依赖型糖尿病，伊匹木单抗相关性垂体炎发生率最高，PD-1抑制剂相关性甲状腺功能障碍发生率次之，原发性肾上腺功能不全发生率为0.7%，胰岛素依赖型糖尿病发生率为0.2%，而伊匹木单抗联合PD-1/PD-L1抑制剂可降低垂体炎发病率（5.6%）。内分泌irAEs的发病时间因ICIs和病变类型不同而不同。伊匹木单抗治疗黑色素瘤患者出现中至重度内分泌irAEs的发作时间在7~20周。一项例伊匹木单抗治疗黑色素瘤的单中心回顾性研究显示，治疗后出现垂体炎的中位时间为4（8~19）个月。甲减出现在治疗后5个月至3年内。诊断ICIs相关内分泌不良反应存在一定困难，因其可能为无症状或非特异性症状（如恶心，疲劳，头痛或虚弱）。美国国立综合癌症网络指南建议，ICIs治疗期间完善血常规、尿素氮、促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素基线及变化情况。此外，对既往内分泌疾病患者，建议监测血清促肾上腺激素（ACTH）和皮质醇基线及变化情况。与其他irAEs不同，内分泌毒性几乎是永久性的，需要终身激素替代治疗，因此建议肿瘤科医师与内分泌专科医师共同管理。
1.甲状腺疾病：ICIs相关性甲减更常见，发病率为6.6%，伊匹木单抗相关性甲减发病率仅为3.8%，联合PD-1/PD-L1治疗发病率最高为13.2%。甲亢总体发病率为2.9%，PD-1/PD-L1抑制剂相关性甲亢发病率为0.6%，联合治疗发病率最高，达到8%。irAEs甲状腺炎病初表现为甲状腺毒症的占78%，其中80%的患者最终发展为甲减。多数患者出现嗜睡、畏寒、体重增加等典型症状，且症状轻微。当患者仅表现为贫血、肌痛、关节痛、心包积液或心肌肥大等罕见甲状腺减退症临床表现时，诊断困难，有误诊风险［10］。罕有甲状腺风暴或黏液水肿危象报道。甲减的中位发病时间为ICIs治疗后4周。
2.垂体疾病：垂体疾病的症状与垂体受损区域相关，可导致甲状腺轴、肾上腺轴及性腺轴功能障碍，ACTH和TSH缺乏是CTLA-4抑制剂相关垂体炎的主要表现。促性腺激素缺乏、性功能减退症等发病率不详，尿崩症少见。垂体增大通常是轻度的，故占位效应引起的视力丧失少见。垂体炎主要发生在伊匹木单抗单药或联合治疗的患者中，发病率呈剂量依赖性，3mg/kg伊匹木单抗相关垂体炎发病率为1%~3%；10mg/kg伊匹木单抗为16%。中位发病时间为伊匹木单抗治疗后第8~9周。另一种CTLA-4抑制剂替西木单抗（tremelimumab）相关垂体炎发病率仅为1.8%。目前考虑伊匹木单抗与替西木单抗相关垂体炎发病率的差异归因于其免疫学亚型不同。伊匹木单抗是一种IgG1抗体，可激活经典的补体级联反应，导致Ⅱ型超敏反应。替西木单抗是一种IgG2抗体，激活补体级联反应可能性较低。接受ICIs治疗的患者出现垂体功能减退的临床或实验室特征应进行甲状腺轴、肾上腺轴和性腺轴的相关检查。对出现游离甲状腺素降低伴TSH减低的中枢性甲减患者，应考虑ICIs相关性垂体炎的诊断。对出现至少一项垂体激素缺乏并垂体磁共振成像（MRI）异常（弥漫性垂体增大/垂体漏斗部增大/垂体均一或非均一性增强）或2种及2种以上垂体激素缺乏者，垂体炎诊断成立。
（五）ICIs相关性肺炎（CIP）
CIP是一种常见的ICIs相关并发症，发病率3%~5%。与单药PD-1/PD-L1抑制剂比，联合CTLA-4抑制剂的双重检查点抑制剂相关CIP发生率略高。一项例PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗多种实体肿瘤患者的回顾性研究显示，CIP发病率为5%，其中3~4级为1%~2%；PD-1抑制剂治疗非小细胞肺癌，CIP及重症CIP（≥3级）发病率更高，分别为4.1%、1.8%；PD-1抑制剂治疗黑色素瘤，CIP和重症CIP的发病率仅为1.6%和0.2%。提示包括慢性阻塞性肺炎、肺纤维化及肺癌的肺部病变患者罹患CIP的风险可能更高。一项评估ICIs相关致命性irAEs的Meta分析发现，PD-1/PD-L1抑制剂治疗相关的总体病死率为0.45%（82/），其中CIP占35%（23/82）。CIP可表现为咳嗽、胸痛、喘息、呼吸急促、缺氧或疲劳。部分CIP无症状，为常规检查时偶然发现；部分CIP患者低氧快速进展为呼吸衰竭。CIP影像学表现包括隐源性机化性肺炎、非特异性间质性肺炎、过敏性肺炎或寻常型间质性肺炎/肺纤维化，其中隐源性机化性肺炎在非小细胞肺癌患者中更常见。此外，以肺内或肺外结节病为主要表现的CIP亦有报道。CIP中位发病时间为2.8个月（9d~19.2个月），联合治疗发病时间更早。
（六）骨骼肌肉毒性
包括炎性关节炎（包括血清学阴性的脊柱关节炎）、多发性关节炎、反应性关节炎、肌炎、皮肌炎、风湿性多肌痛等，多为个案报道，发病率尚未明确。一项30例ICIs相关性炎症性关节炎患者的回顾性研究发现，联合治疗更易出现膝关节炎和反应性关节炎，单药治疗更易出现小关节受累为主的关节炎。临床需注意受累关节数量及功能评估，治疗方案因临床表现不同而有所差异。
（七）罕见不良反应
1.神经毒性：涉及中枢及周围神经系统的多种疾病，包括自身免疫性脑炎、重症肌无力、吉兰-巴雷综合征、周围神经病、脑炎、无菌性脑膜炎和横贯性脊髓炎。其中免疫治疗相关脑炎、重症肌无力、急性免疫性脱髓鞘性多发性神经病有致死性病例报道。CTLA-4抑制剂相关神经irAEs总体发病率约为0.7%，PD-1抑制剂为6%，联合治疗约为12%。头痛、脑病和脑膜炎为最常见神经irAEs且多为轻度。ICIs治疗期间出现神经系统症状，需充分除外神经系统感染、中枢神经系统转移或脑膜转移、副肿瘤综合征、维生素B12缺乏症和糖尿病神经病变。Larkin等Meta分析了例晚期黑色素瘤，纳武单抗单药或联合伊匹木单抗治疗相关重度（≥3度）神经毒性发病率为0.93%（35/），治愈率为75%（26/35），中位发病时间45d，中位治疗时间32d。相比CTLA-4抑制剂，PD-1/PD-L1抑制剂相关非感染性脑炎/脊髓炎发病率较高；但CTLA-4单药或联合治疗诱发吉兰-巴雷综合征和非感染性脑膜炎的发病率更高。重症肌无力发病时间较早，中位时间为29d，病死率较高，仅次于心肌炎和肌炎。
2.肾毒性：ICIs单药及联合治疗相关肾损害发病率分别为2%和4.9%，重度肾损害发生率约0.6%。临床可表现为新发高血压/高血压恶化、电解质不平衡、尿量改变或肌酐升高。ICIs相关肾损害中位发生时间为治疗后3个月（3周~8个月），其中伊匹木单抗多发生于首次治疗后6~12周，PD-1抑制剂则多出现于治疗后3~12个月。急性肾小管间质性肾炎（ATIN）是最常见的病理类型。一项13例病理确诊ICIs相关肾损害的回顾性研究显示，12例为ATIN，1例为急性血栓性微血管病。接受ICIs治疗的患者，应将尿液分析、血清肌酐水平纳入基线检查，必要时可考虑肾活检以明确病理诊断。
3.眼毒性：ICIs相关眼毒性发生率1%，多为个案报道或病例系列报道，临床表现包括葡萄膜炎、周围溃疡性角膜炎、色素膜-脑膜炎综合征（VKH综合征）、脉络膜新生血管、黑色素瘤相关性视网膜病变、甲状腺相关性眼眶炎和特发性眼眶炎。中位发病时间为治疗后2个月。眼毒性常与眼外毒性并行，如结肠炎。一项例PD-1/PD-L1治疗黑色素瘤的前瞻性研究显示，8例出现眼毒性患者中5例存在眼外毒性。ICIs治疗患者出现眼部不适，建议及时请眼科专科干预，同时筛查有无眼外器官受累。
4.心脏毒性：ICIs相关心脏毒性发病率不高，但致死率高达39.7%~50%。主要包括心肌炎、心肌病、心包炎、心脏纤维化、心力衰竭、心律失常和心脏骤停，发病率为1.14%，中位发病时间为34d。Johnson等分析了例接受纳武单抗单药或联合伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤的研究发现，重度心肌炎占0.09%（18/），其中联合治疗发病率（0.27%）高于单药治疗（0.06%）。Mahmood等回顾性分析35例ICIs相关心肌炎患者发现，重症患者占46%（16/35），其中6例死亡，3例心源性休克，4例心脏骤停，3例完全性传导阻滞。因高致死率的特点，建议接受ICIs治疗者行心电图、肌钙蛋白基线检查；对临床可出现心脏毒性患者需评估心电图、肌钙蛋白、脑利钠肽、超声心动图和胸部X线检查，尽早开展多学科讨论。
5.血液学毒性：ICIs相关血液学毒性较少见，总发生率1%，以4级irAEs为主，病死率不高。主要表现为溶血性贫血、红细胞发育不全、中性粒细胞减少、血小板减少、骨髓异常增生综合征、A型血友病、再生障碍性贫血和噬血细胞综合征，其中最常见的是免疫性血小板减少性紫癜（68/）和溶血性贫血（57/）。
三、治疗
目前美国临床肿瘤协会、欧洲肿瘤学会、美国国立综合癌症网络及中国临床肿瘤协会发布的irAEs共识或指南，对irAEs的处理原则大致相同，1级irAEs可继续ICIs治疗，严密观察；2级irAEs暂停ICIs治疗，无改善加用口服激素；3~4级irAEs暂时或永久停用ICIs治疗，住院接受大剂量甚至冲击剂量的激素治疗；48~72h评估激素效果；鼓励与相关专科医师会诊决定激素抵抗或激素依赖患者进一步治疗。
（一）激素治疗
早期应用激素是治疗irAEs的关键，通常按照受累脏器、严重程度、病程缓解等因素决定激素用量（表1），疗程多大于4周，有时需6~8周或更长时间。对进展迅速、危及生命的器官损伤，如暴发性心肌炎、重症肌无力或横断性脊髓炎患者，推荐全身激素冲击治疗（甲泼尼龙1g/d）。对其他脏器的重度irAEs（≥3度），如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹、腹泻或结肠炎、肝炎、肺炎、眼毒性及肾损害，推荐大剂量全身激素（泼尼松1~2mg·kg-1·d-1或等效剂量的激素）治疗。ICIs相关内分泌疾病以内分泌激素替代治疗为主，早期应用全身激素是否有利于增加治愈率或缩短治疗时长尚无定论。
（二）激素难治性irAEs的治疗
对常规激素治疗无效者建议增加免疫调节剂进一步阻断免疫炎症风暴。鉴于缺乏前瞻性数据，难治性irAEs的数据通常来自病例报告、小样本的回顾性研究及专家指导意见。
1.免疫抑制剂：激素难治性肝炎建议霉酚酸酯治疗；激素难治性肺炎可考虑环磷酰胺或霉酚酸酯。难治性骨骼肌肉irAEs可采用甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特。
2.英夫利西单抗：是一类抗肿瘤坏死因子α（TNFα）嵌合型IgGκ单克隆抗体，拮抗免疫细胞的直接细胞毒性和诱导T细胞凋亡。目前批准用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病和银屑病。一项75例免疫治疗相关性结肠炎患者的回顾性研究发现，英夫利西单抗（5mg/kg）可缩短治疗时间，并缩短激素使用时间。相较于长时间（30d）的激素治疗，早期联合英夫利西单抗可降低感染风险。因英夫利西单抗的肝毒性，美国国立综合癌症网络指南不推荐其用于ICIs相关肝炎的治疗，但1例个案报道激素和霉酚酸酯治疗失败的致命性ICIs相关肝炎患者，接受2周期英夫利西单抗（5mg/kg，每2周1次）治疗后肝损害改善。需进一步研究阐明英夫利西单抗适应证、应用时机、治疗时长及安全性。
3.维多珠单抗是一种具有肠道特异性人源化抗α4β7整合素抗体，美国食品和药物管理局（FDA）批准用于溃疡性结肠炎和克罗恩病。一项维多珠单抗治疗例ICIs相关结肠炎的研究发现，早期（诊断后10d内）开始维多珠单抗治疗可改善ICIs相关结肠炎的预后（住院时间缩短、激素治疗时间缩短、激素治疗失败率下降）。
4.托珠单抗是一种重组人源化抗人白细胞介素（IL）-6受体单克隆抗体，FDA批准用于类风湿关节炎、全身型幼年特发性关节炎。一项托珠单抗治疗34例ICIs相关不良反应的单中心回顾性研究显示，27例患者临床症状改善。因IL-6表达可促进肿瘤生长和转移，IL-6受体阻滞剂可有效维持免疫治疗的效力，并改善难治性irAEs。
5.那他珠单抗是一种治疗多发性硬化症的α4-整联蛋白抗体，目前已用于联合治疗（伊匹木单抗联合纳武单抗）相关性抗Hu抗体阳性的自身免疫性脑炎。Hottinger等报道了1例ICIs相关边缘性脑炎的小细胞肺癌患者，激素冲击（1g/d）治疗5d症状恶化，那他珠单抗治疗后临床及影像学明显改善。
6.阿伦单抗是一种人源化抗CD52单克隆抗体，以T细胞和B细胞表面的CD52为靶点。批准用于系统性硬化的治疗。Esfahani等报道1例帕博丽珠单抗相关重症心肌炎-重症肌无力综合征，激素冲击（1g/d）及利妥昔单抗（mg/m2）治疗失败，阿伦单抗（30mg，1次）治疗迅速改善症状及心肌酶等指标。
7.阿巴西普是一种CTLA-4激动剂，能与抗原呈递细胞CD80和CD86结合，阻断共刺激信号，抑制T细胞活化，用于类风湿关节炎和幼年型类风湿关节炎。Salem等报道1例纳武单抗治疗相关心肌炎-肌炎综合征，激素冲击（mg/d）及血浆置换治疗无效，阿巴西普（mg，每2周1次，5次）成功治愈。
8.抗胸腺细胞球蛋白（ATG）是由人胸腺细胞免疫马、兔、猪、羊等异种动物后所获得的多克隆免疫球蛋白。ATG通过补体依赖性细胞裂解诱导T细胞耗竭，用于治疗和预防器官排异反应、移植物抗宿主病和再生障碍性贫血。目前有成功治疗难治性肝炎及暴发性心肌炎的报道。
9.粪便微生物菌群移植（FMT）是将健康供体粪中的菌群通过特殊方式植入患者肠道内，从而调节患者肠道菌群，使其恢复正常的肠道微生态系统，为治疗因肠道菌群失调导致的各种肠道内外疾病提供一种新的治疗手段。Wang等报道了2例难治性ICIs相关结肠炎（激素、英夫利西单抗、维多珠单抗治疗均失败），经FMT治疗后临床缓解，其中1例出现复发性腹痛及溃疡形成，经2次FMT治疗后缓解。
10.艾曲波帕是一种口服低分子非肽类血小板生成素受体激动剂，通过激活Janus蛋白酪氨酸激酶（JAK2）/信号转导和转录激活因子5（STST5）信号通路，刺激骨髓巨核细胞的增殖与分化，从而促进血小板生成。用于原发性免疫性血小板减少症（ITP）、严重再生障碍性贫血（SAA）和丙型肝炎病毒（HCV）相关血小板减少。Song等报道了1例艾曲波帕成功治疗难治性ICIs相关血小板减少，停用艾曲波帕后血小板计数稳定。
四、挑战
既往确诊自身免疫病或先前出现irAEs的患者，ICIs治疗可能会加剧自身免疫病或使irAEs复发加重。一项例PD-1抑制剂治疗既往自身免疫病或先前伊匹木单抗相关irAEs的黑色素瘤患者的研究显示，在52例曾确诊自身免疫病患者中，20例因疾病活动需加用免疫抑制剂治疗，其他2例终止ICIs治疗；15例新发irAEs，其中4例需停用ICIs治疗。一项93例既往出现2级及以上irAEs的多种实体肿瘤患者再行ICIs治疗的回顾性研究显示，42.5%（17/40）的患者出现原irAEs复发，12.5%（5/40）的患者出现新的irAEs。一项80例免疫联合治疗恶性黑色素瘤诱发irAEs后再次应用抗PD-1抗体治疗的回顾性分析显示，irAEs复发率为18%，irAEs新发率为21%。
对自身免疫病或先前irAEs的患者，需经过长期的前瞻性研究来阐明在特定情况下ICIs治疗的最佳方案。美国国立综合癌症网络指南建议，出现除了可用激素生理替代治疗的内分泌毒性以外的4级irAEs患者永久停用ICIs，出现3级以上的高病死率的irAEs，如肺炎、肝炎、胰腺炎、眼毒性和神经毒性，亦永久停用ICIs治疗。数据表明，irAEs患者再次应用ICIs是可行的，但需谨慎行事，应在多学科的密切合作下对患者进行治疗，因为可能发生严重致命的不良事件。自身免疫病或irAEs患者应用ICIs治疗应充分考虑自身免疫病或irAEs性质及严重程度，受影响的器官、治疗目标、替代治疗方法及其他ICIs治疗的预期临床获益。
ICIs是当代肿瘤学中一个快速扩展的领域，为肿瘤患者带来长期生存的可能。由于与传统细胞毒药物抗肿瘤机制不同，ICIs相关不良反应形成了独特的irAEs疾病谱。整体而言，irAEs发生率及严重程度低于化疗，大多数irAEs可控可逆，致死性irAEs较为少见，但ICIs相关性心肌炎、肺炎致死个案亦有报道。对ICIs治疗患者出现的所有症状和体征（除非明确病因）均应考虑irAEs的可能性，实现早期识别、准确诊断、及时治疗。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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