龙葵抗肿瘤成分及其作用机制研究进展

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龙葵是茄科茄属植物龙葵(SolanumnigrumL.)的全草,别名天茄子、苦葵、野辣椒、黑茄子等,性寒味苦,有小毒,具有清热解毒、利水消肿功效,常用于治疗疔疮、痈肿、丹毒、跌打扭伤、慢性气管炎、急性肾炎等疾病。现代研究发现龙葵具有抗肿瘤作用,广泛用于各种肿瘤的治疗。龙葵含有多种活性成分,本文总结了龙葵中抗肿瘤成分及其机制的研究进展,为更有效地应用龙葵提供依据。01

龙葵抗肿瘤化学成分

TCMSP(traditionalChinesemedicinesystemspharmacologydatabaseandanalysisplatform)数据库收录了龙葵成分39种(截至年7月23日),其中口服利用度(oralbioavailability,OB)≥30%和类药性(drug-likeness,DL)≥0.18的成分包括皮树脂醇(medioresinol)、β-胡萝卜素(β-carotene)、谷甾醇(sitosterol)、薯蓣皂苷元(diosgenin)、假椒茄素(solanocapsine)、CLR和槲皮素(quercetin)。有研究显示龙葵包含生物碱、皂苷、多糖等,还含有维生素、氨基酸、微量元素等营养成分。其中生物碱类成分主要包括龙葵碱(solanine)、澳洲茄碱(solasonine)、澳洲茄边碱(solamargine)等;澳洲茄碱与澳洲茄边碱水解后的苷元是澳洲茄胺(solasodine)。周新兰等研究显示,龙葵皂苷还包括龙葵皂苷(uttroside)A和B等。Chen等从龙葵中发现了ethylβ-D-thevetopyranosyl-(1-4)-β-D-oleandropyranoside和ethylβ-D-thevetopyranosyl-(1-4)-α-D-oleandropyranoside两种新多糖成分,并确定了它们的结构。通过文献检索发现,龙葵中的多种成分具有抗肿瘤活性,包括龙葵碱、澳洲茄边碱、龙葵酸(solaoiacid)、澳洲茄碱、α-龙葵碱(α-solanine)、澳洲茄边碱、澳洲茄胺、去半乳糖替告皂苷(degalactotigonin)、槲皮素、薯蓣皂苷元等。

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龙葵抗肿瘤成分作用机制

2.1抑制细胞增殖和肿瘤生长肿瘤细胞失去正常增殖调控,可以自主地无限生长,抑制增殖是治疗肿瘤的主要方法之一。Wu等研究显示,澳洲茄边碱可以抑制SP1蛋白的表达和启动子活性,通过CCAT1和miR7-5p的相互调节抑制鼻咽癌细胞的生长。此外澳洲茄边碱对胃癌细胞也有抑制作用,这种抑制作用与通过抑制Erk1/2磷酸化来诱导lncPINT和lncNEAT1_2的表达相关。实验显示,澳洲茄边碱可以抑制人结肠癌细胞HCT-细胞增殖,增强Caspase-3活性。

Liu等研究显示,澳洲茄碱可抑制肝癌细胞的增殖和肿瘤生长,其机制可能与抑制miR--3p、lncRNACCAT1表达,进而影响转录因子SP1介导的IRF5表达降低相关。Wang等通过研究发现,澳洲茄碱通过下调NF-KΒ、p38和JNK信号转导抑制胶质瘤的生长。

Shi等的研究结果显示,从龙葵新鲜成熟浆果中提取的龙葵酸可抑制Lewis荷瘤小鼠肿瘤生长,龙葵皂苷B对NOD-SCID小鼠荷人肝癌移植瘤的生长有明显的抑制作用,药效优于索拉非尼(sorafenib),且无明显的副作用。

2.2阻滞细胞周期细胞周期是细胞增殖的基础,阻滞细胞周期可以抑制细胞增殖。Mao等研究显示,薯蓣皂苷元可阻滞CCA细胞于G2/M期,升高P21表达,降低细胞周期蛋白B1表达;同时薯蓣皂苷元可通过线粒体途径诱导细胞凋亡。Liao等实验发现,薯蓣皂苷元可以改变乳腺癌细胞p-Chk1Ser和CyclinB表达,可通过调节Cdc25C-Cdc2-CyclinB通路导致G2/M期阻滞。

Pan等通过实时荧光定量PCR及蛋白免疫印迹检测人前列腺癌DU细胞荷瘤小鼠组织发现,与对照组相比,龙葵碱给药组的细胞周期蛋白CyclinD1、CyclinE1、Cdk2、CDK4和CDK6的mRNA水平显著降低,而P21的mRNA水平显著升高,提示龙葵碱可以通过调控细胞周期蛋白抑制肿瘤生长。

2.3诱导细胞凋亡细胞凋亡又称程序性死亡,是药物治疗肿瘤的重要效应机制。Yan等研究显示,α-龙葵碱可促进RKO细胞凋亡,激活Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9活性,并可上调活性氧水平。Ding等从龙葵中分离纯化了澳洲茄碱、β1-澳洲茄碱(β1-solasonine)、澳洲茄边碱、β2-澳洲茄边碱(β2-solamargine)、γ-澳洲茄边碱(γ-solamargine)、solanigrosideP等6个甾体糖苷生物碱,其中澳洲茄边碱可增强Caspase-3活性,升高Bax的表达,降低Bcl-2和p53的表达,通过调控突变型p53基因表达和Bax/Bcl-2比值诱导细胞凋亡。澳洲茄碱可抑制人肝癌HepG2细胞中p53-mortalin的相互作用,激活细胞凋亡。

研究显示,澳洲茄边碱可以通过线粒体途径诱导人胆管癌QBC细胞凋亡,提高Caspase-3活化,促进大肠癌RKO细胞凋亡。

2.4抑制上皮-间质转化上皮-间质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)是指上皮细胞分化特性逐渐消失获得间质化的过程,此过程参与癌变的发生且与细胞的转移和侵袭密切相关。研究显示,澳洲茄胺作用于HCT-细胞后,可以抑制TGF-β表达,抑制TGF-β1诱导的上皮间质转化。Lu等实验发现,槲皮素处理前列腺癌细胞后,MALAT1的表达显著下调,可抑制前列腺癌EMT过程。Xie等研究显示,在肝癌细胞中,澳洲茄边碱可上调E-cadherin的表达水平,降低N-cadherin和Vimentin的表达,抑制EMT过程。

Liu等研究显示,薯蓣皂苷元联合GSK应用,可以抑制胃癌细胞Rho/ROCK信号通路,从而抑制胃癌上皮-间质转化。Huang等研究发现,薯蓣皂苷元能够抑制骨肉瘤细胞的上皮-间质转化,其机制可能与上调p38蛋白磷酸化及MAPK分子信号通路,降低TGF-β1表达相关。

2.5抑制肿瘤转移转移是肿瘤的重要生物学特征之一,是癌症相关死亡的重要原因,抑制转移对肿瘤治疗具有重要意义。Zhao等研究显示,去半乳糖替告皂苷可抑制骨肉瘤侵袭和运动,其机制与抑制GSK3β失活介导的Hedgehog/Gli1信号转导相关。有实验表明,半乳糖替告皂苷对胰腺癌PANC1细胞的增殖和迁移有抑制作用。

Shen等研究显示,澳洲茄胺能够抑制MMP-2/9和细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(EMMPRIN)表达,上调TIMP-1/2和RECK的表达,抑制PI3K-Akt的蛋白磷酸化,从而抑制肺癌细胞A细胞侵袭。

Shen等研究发现,α-龙葵碱对人前列腺癌PC-3细胞侵袭的抑制作用,可能与降低MMP-2/9、上调miR和下调miR21等基因的表达和抑制PI3K、AKT、ERK等蛋白磷酸化有关。澳洲茄边碱可以通过降低MMP-2/9表达来抑制HepG2肿瘤细胞的迁移和侵袭。槲皮素可以靶向PI3K/AKT通路及其底物,特异性降低APK和STAT通路蛋白激酶活性,抑制三阴性乳腺癌的迁徙。

2.6增强放化疗、靶向治疗疗效放化疗是目前肿瘤治疗的主要方法之一,中药联合应用可以增强放化疗作用,减轻放化疗毒副反应。

Yang等研究显示,α-龙葵碱通过上调前列腺肿瘤Pca细胞中GAS5/miR-18a通路表达,抑制细胞增殖并促进放射敏感性。

Wu等发现α-龙葵碱可降低食管癌细胞Survivin表达,升高miR-表达,增强了食管癌细胞对氟脲嘧啶或顺铂的敏感性。

Dong等实验显示,薯蓣皂苷元联合PD-1抗体,能够诱导T细胞反应增强而加重肿瘤坏死和凋亡,提高PD-1抗体的治疗效果。

Yi等研究发现,龙葵碱可显著提高多柔比星诱导的白血病Jurkat细胞的抑制率,提示龙葵碱可以增强阿霉素敏感性。

Zhang等实验表明,槲皮素可以提高紫杉醇对前列腺肿瘤细胞增殖和迁徙的抑制,其机制可能与下调hnRNPA1蛋白的表达有关。槲皮素可以提高顺铂的抗肿瘤活性,降低相关毒副反应。

实验显示,槲皮素可以提高结肠癌的放疗效果,其机制可能与降低Notch-1蛋白表达相关。研究表明,槲皮素可以下调miR-16-5p和上调WEE1基因的表达,增强NSCLC细胞的放射敏感性。

2.7逆转耐药肿瘤细胞耐药是影响用药疗效的主要因素,逆转耐药可以提高治疗效果。Yang等发现,澳洲茄碱可显著抑制C3H10T1/2细胞Hedgehog(Hh)通路和碱性磷酸酶(ALP)活性,降低Gli1和Ptch1表达,逆转Smoothended抑制剂的耐药。Yi等研究发现,龙葵碱可以通过调控JNK信号通路,下调多药耐药蛋白1(MRP1)的表达,提示龙葵碱可逆转白血病细胞的多药耐药性。Li等研究发现,澳洲茄边碱可以降低MRP1、P-糖蛋白及肌动蛋白的表达,逆转肿瘤耐药。

实验表明,槲皮素能够抑制乳腺癌细胞耐药基因Lef1的表达,下调ABCG2、Vim和Cav1的表达,抑制Smad依赖性TGF-β信号转导,降低多西他赛耐药细胞的存活,提示槲皮素可以逆转乳腺癌细胞对多西他赛的耐药性。槲皮素还可以抑制ATP驱动的P-糖蛋白(P-gp)转运活性,阻断D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢而逆转多药耐药,其机制与下调SW/Ad细胞谷氨酰胺转运体溶质Sarrier家族1、成员5(SLC1A5)的表达相关。

03

结语

TCMSP数据库及相关文献显示,龙葵含有多种化学成分,龙葵碱、澳洲茄边碱、龙葵酸、澳洲茄碱、澳洲茄胺、去半乳糖替告皂苷、槲皮素、薯蓣皂苷元等多种成分有抗肿瘤活性。研究显示,龙葵活性成分对胃癌、肺癌、大肠癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、骨肉瘤、前列腺癌等多种肿瘤具有广泛的抗癌作用,其抗肿瘤作用包括抑制肿瘤增殖生长、阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制上皮-间质转化,同时龙葵相关成分与放、化疗联合使用能够提高治疗疗效,增强靶向治疗作用,逆转化疗耐药性,提升药物敏感性。

综上所述,龙葵抗肿瘤效果明确,包含多个方面,涉及多个蛋白和通路,为龙葵的临床合理应用和开发提供参考。

文章出处:陈雷,彭骁,胡兵.龙葵抗肿瘤成分及其作用机制研究进展[J].上海中医药杂志,,55(2):-.

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