龙葵抗肿瘤成分及其作用机制研究进展
龙葵抗肿瘤化学成分
TCMSP（traditionalChinesemedicinesystemspharmacologydatabaseandanalysisplatform）数据库收录了龙葵成分39种（截至年7月23日），其中口服利用度（oralbioavailability，OB）≥30%和类药性（drug-likeness，DL）≥0.18的成分包括皮树脂醇（medioresinol）、β-胡萝卜素（β-carotene）、谷甾醇（sitosterol）、薯蓣皂苷元（diosgenin）、假椒茄素（solanocapsine）、CLR和槲皮素（quercetin）。有研究显示龙葵包含生物碱、皂苷、多糖等，还含有维生素、氨基酸、微量元素等营养成分。其中生物碱类成分主要包括龙葵碱（solanine）、澳洲茄碱（solasonine）、澳洲茄边碱（solamargine）等；澳洲茄碱与澳洲茄边碱水解后的苷元是澳洲茄胺（solasodine）。周新兰等研究显示，龙葵皂苷还包括龙葵皂苷（uttroside）A和B等。Chen等从龙葵中发现了ethylβ-D-thevetopyranosyl-（1-4）-β-D-oleandropyranoside和ethylβ-D-thevetopyranosyl-（1-4）-α-D-oleandropyranoside两种新多糖成分，并确定了它们的结构。通过文献检索发现，龙葵中的多种成分具有抗肿瘤活性，包括龙葵碱、澳洲茄边碱、龙葵酸（solaoiacid）、澳洲茄碱、α-龙葵碱（α-solanine）、澳洲茄边碱、澳洲茄胺、去半乳糖替告皂苷（degalactotigonin）、槲皮素、薯蓣皂苷元等。
02龙葵抗肿瘤成分作用机制
2.1抑制细胞增殖和肿瘤生长肿瘤细胞失去正常增殖调控，可以自主地无限生长，抑制增殖是治疗肿瘤的主要方法之一。Wu等研究显示，澳洲茄边碱可以抑制SP1蛋白的表达和启动子活性，通过CCAT1和miR7-5p的相互调节抑制鼻咽癌细胞的生长。此外澳洲茄边碱对胃癌细胞也有抑制作用，这种抑制作用与通过抑制Erk1/2磷酸化来诱导lncPINT和lncNEAT1_2的表达相关。实验显示，澳洲茄边碱可以抑制人结肠癌细胞HCT-细胞增殖，增强Caspase-3活性。Liu等研究显示，澳洲茄碱可抑制肝癌细胞的增殖和肿瘤生长，其机制可能与抑制miR--3p、lncRNACCAT1表达，进而影响转录因子SP1介导的IRF5表达降低相关。Wang等通过研究发现，澳洲茄碱通过下调NF-KΒ、p38和JNK信号转导抑制胶质瘤的生长。
Shi等的研究结果显示，从龙葵新鲜成熟浆果中提取的龙葵酸可抑制Lewis荷瘤小鼠肿瘤生长，龙葵皂苷B对NOD-SCID小鼠荷人肝癌移植瘤的生长有明显的抑制作用，药效优于索拉非尼（sorafenib），且无明显的副作用。
2.2阻滞细胞周期细胞周期是细胞增殖的基础，阻滞细胞周期可以抑制细胞增殖。Mao等研究显示，薯蓣皂苷元可阻滞CCA细胞于G2/M期，升高P21表达，降低细胞周期蛋白B1表达；同时薯蓣皂苷元可通过线粒体途径诱导细胞凋亡。Liao等实验发现，薯蓣皂苷元可以改变乳腺癌细胞p-Chk1Ser和CyclinB表达，可通过调节Cdc25C-Cdc2-CyclinB通路导致G2/M期阻滞。
Pan等通过实时荧光定量PCR及蛋白免疫印迹检测人前列腺癌DU细胞荷瘤小鼠组织发现，与对照组相比，龙葵碱给药组的细胞周期蛋白CyclinD1、CyclinE1、Cdk2、CDK4和CDK6的mRNA水平显著降低，而P21的mRNA水平显著升高，提示龙葵碱可以通过调控细胞周期蛋白抑制肿瘤生长。
2.3诱导细胞凋亡细胞凋亡又称程序性死亡，是药物治疗肿瘤的重要效应机制。Yan等研究显示，α-龙葵碱可促进RKO细胞凋亡，激活Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9活性，并可上调活性氧水平。Ding等从龙葵中分离纯化了澳洲茄碱、β1-澳洲茄碱（β1-solasonine）、澳洲茄边碱、β2-澳洲茄边碱（β2-solamargine）、γ-澳洲茄边碱（γ-solamargine）、solanigrosideP等6个甾体糖苷生物碱，其中澳洲茄边碱可增强Caspase-3活性，升高Bax的表达，降低Bcl-2和p53的表达，通过调控突变型p53基因表达和Bax/Bcl-2比值诱导细胞凋亡。澳洲茄碱可抑制人肝癌HepG2细胞中p53-mortalin的相互作用，激活细胞凋亡。
研究显示，澳洲茄边碱可以通过线粒体途径诱导人胆管癌QBC细胞凋亡，提高Caspase-3活化，促进大肠癌RKO细胞凋亡。
2.4抑制上皮-间质转化上皮-间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）是指上皮细胞分化特性逐渐消失获得间质化的过程，此过程参与癌变的发生且与细胞的转移和侵袭密切相关。研究显示，澳洲茄胺作用于HCT-细胞后，可以抑制TGF-β表达，抑制TGF-β1诱导的上皮间质转化。Lu等实验发现，槲皮素处理前列腺癌细胞后，MALAT1的表达显著下调，可抑制前列腺癌EMT过程。Xie等研究显示，在肝癌细胞中，澳洲茄边碱可上调E-cadherin的表达水平，降低N-cadherin和Vimentin的表达，抑制EMT过程。
Liu等研究显示，薯蓣皂苷元联合GSK应用，可以抑制胃癌细胞Rho/ROCK信号通路，从而抑制胃癌上皮-间质转化。Huang等研究发现，薯蓣皂苷元能够抑制骨肉瘤细胞的上皮-间质转化，其机制可能与上调p38蛋白磷酸化及MAPK分子信号通路，降低TGF-β1表达相关。
2.5抑制肿瘤转移转移是肿瘤的重要生物学特征之一，是癌症相关死亡的重要原因，抑制转移对肿瘤治疗具有重要意义。Zhao等研究显示，去半乳糖替告皂苷可抑制骨肉瘤侵袭和运动，其机制与抑制GSK3β失活介导的Hedgehog/Gli1信号转导相关。有实验表明，半乳糖替告皂苷对胰腺癌PANC1细胞的增殖和迁移有抑制作用。
Shen等研究显示，澳洲茄胺能够抑制MMP-2/9和细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（EMMPRIN）表达，上调TIMP-1/2和RECK的表达，抑制PI3K-Akt的蛋白磷酸化，从而抑制肺癌细胞A细胞侵袭。
Shen等研究发现，α-龙葵碱对人前列腺癌PC-3细胞侵袭的抑制作用，可能与降低MMP-2/9、上调miR和下调miR21等基因的表达和抑制PI3K、AKT、ERK等蛋白磷酸化有关。澳洲茄边碱可以通过降低MMP-2/9表达来抑制HepG2肿瘤细胞的迁移和侵袭。槲皮素可以靶向PI3K/AKT通路及其底物，特异性降低APK和STAT通路蛋白激酶活性，抑制三阴性乳腺癌的迁徙。
2.6增强放化疗、靶向治疗疗效放化疗是目前肿瘤治疗的主要方法之一，中药联合应用可以增强放化疗作用，减轻放化疗毒副反应。
Yang等研究显示，α-龙葵碱通过上调前列腺肿瘤Pca细胞中GAS5/miR-18a通路表达，抑制细胞增殖并促进放射敏感性。
Wu等发现α-龙葵碱可降低食管癌细胞Survivin表达，升高miR-表达，增强了食管癌细胞对氟脲嘧啶或顺铂的敏感性。
Dong等实验显示，薯蓣皂苷元联合PD-1抗体，能够诱导T细胞反应增强而加重肿瘤坏死和凋亡，提高PD-1抗体的治疗效果。
Yi等研究发现，龙葵碱可显著提高多柔比星诱导的白血病Jurkat细胞的抑制率，提示龙葵碱可以增强阿霉素敏感性。
Zhang等实验表明，槲皮素可以提高紫杉醇对前列腺肿瘤细胞增殖和迁徙的抑制，其机制可能与下调hnRNPA1蛋白的表达有关。槲皮素可以提高顺铂的抗肿瘤活性，降低相关毒副反应。
实验显示，槲皮素可以提高结肠癌的放疗效果，其机制可能与降低Notch-1蛋白表达相关。研究表明，槲皮素可以下调miR-16-5p和上调WEE1基因的表达，增强NSCLC细胞的放射敏感性。
2.7逆转耐药肿瘤细胞耐药是影响用药疗效的主要因素，逆转耐药可以提高治疗效果。Yang等发现，澳洲茄碱可显著抑制C3H10T1/2细胞Hedgehog（Hh）通路和碱性磷酸酶（ALP）活性，降低Gli1和Ptch1表达，逆转Smoothended抑制剂的耐药。Yi等研究发现，龙葵碱可以通过调控JNK信号通路，下调多药耐药蛋白1（MRP1）的表达，提示龙葵碱可逆转白血病细胞的多药耐药性。Li等研究发现，澳洲茄边碱可以降低MRP1、P-糖蛋白及肌动蛋白的表达，逆转肿瘤耐药。
实验表明，槲皮素能够抑制乳腺癌细胞耐药基因Lef1的表达，下调ABCG2、Vim和Cav1的表达，抑制Smad依赖性TGF-β信号转导，降低多西他赛耐药细胞的存活，提示槲皮素可以逆转乳腺癌细胞对多西他赛的耐药性。槲皮素还可以抑制ATP驱动的P-糖蛋白（P-gp）转运活性，阻断D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢而逆转多药耐药，其机制与下调SW/Ad细胞谷氨酰胺转运体溶质Sarrier家族1、成员5（SLC1A5）的表达相关。
03结语
TCMSP数据库及相关文献显示，龙葵含有多种化学成分，龙葵碱、澳洲茄边碱、龙葵酸、澳洲茄碱、澳洲茄胺、去半乳糖替告皂苷、槲皮素、薯蓣皂苷元等多种成分有抗肿瘤活性。研究显示，龙葵活性成分对胃癌、肺癌、大肠癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、骨肉瘤、前列腺癌等多种肿瘤具有广泛的抗癌作用，其抗肿瘤作用包括抑制肿瘤增殖生长、阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制上皮-间质转化，同时龙葵相关成分与放、化疗联合使用能够提高治疗疗效，增强靶向治疗作用，逆转化疗耐药性，提升药物敏感性。
综上所述，龙葵抗肿瘤效果明确，包含多个方面，涉及多个蛋白和通路，为龙葵的临床合理应用和开发提供参考。
文章出处：陈雷，彭骁，胡兵.龙葵抗肿瘤成分及其作用机制研究进展[J].上海中医药杂志，，55（2）：-.
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