ldquo四大rdquo白血病靶
临床上常见的白血病主要有四类:急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)。我国各型白血病的发病率依次为AML>ALL>CML>CLL。
近年来,随着新型靶向药物的不断推出,白血病临床治疗上取得了突破性成绩,本文对这四类白血病靶向治疗药物进行盘点。
(一)急性髓细胞白血病(AML)
AML(AcuteMyeloidLeukemia,急性髓性白血病)是一类在治疗应答及生存中均具有异质性的疾病,其主要特征为骨髓与外周血中原始祖细胞和幼稚髓性细胞分化阻滞,导致处于不同分化阶段的原始髓细胞异常增殖并积累,而具有正常功能的红细胞、血小板和白细胞的生成急剧减少。近年来靶向突变基因、细胞表面标志、细胞信号转导途径及免疫反应的治疗药物不断涌现,使得AML的治疗逐渐走向个体化,各种靶向药物的研发极大地提高了AML患者的治疗效果。其中FLT3抑制剂、IDH1/IDH2抑制剂治疗在临床中取得了较大成功。
1)FLT3抑制剂
FLT3基因编码FMS-样酪氨酸激酶3(FLT3),FLT3基因突变会导致酪氨酸激酶结构域的激活和过度产生不成熟的白细胞,是在急性髓性白血病(AML)患者中最常见的突变基因。现已证实FLT3的激活突变主要有两种:
?内部串联重复(internaltandemduplication,ITD),发生率约20%,是指在基因近膜结构域(JMdomain)插入了一段重复序列,位于基因的14/15号外显子上,插入的重复序列导致FLT3在无配体结合的情况下发生二聚体化并持续自我磷酸化,增强激活酪氨酸激酶活性,使得下游信号通路(RAS/MAPK、PI3K/AKT等)持续激活,导致细胞增殖失调,促进AML疾病的复发等。
?活化环中的点突变(pointmutationintheactivationloop,TKD点突变),发生率为5~10%,通常发生在基因的20号外显子上,指发生在FLT3酪氨酸激酶结构域内的突变,主要的突变位点有D、R、I、D、Y等。
FLT3抑制剂包括一代和二代抑制剂,其中第一代FLT3抑制剂主要包括索拉菲尼和米哚妥林,其为多靶点抑制剂,单药治疗对FLT3-ITD突变复发或难治性AML(R/RAML)患者的生存改善并不显著,现多与化疗联合使用。第二代FLT3抑制剂如Gilteritinib、Quizartinib和Crenolanib临床试验也取得了较大进展。第二代FLT3抑制剂对FLT3-ITD具有高选择性抑制作用,其单药治疗FLT3-ITD突变R/RAML的总体有效率可很可观。其中FDA批准2个药物为:Midostaurin、Gilteritinib。
2)IDH1/IDH2抑制剂
靶向IDH1/2的小分子抑制剂在临床研究中显示出强大的治疗活性。FDA已批准Ivosidenib、Enasidenib分别治疗IDH1、IDH2突变的复发或难治性AML患者。
3)临床试验药物:
Quizartinib:是一种口服特异性FLT3抑制剂,于年6月获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市,用于复发/难治性FLT3-ITD突变AML患者的治疗。
支持证据:Quizartinib在日本获批是基于名为QuANTUM-R的关键性全球Ⅲ期临床试验结果。根据Quizartinib的Ⅲ期临床数据(NCT)显示,Quizartinib延长了具有FLT3-ITD基因突变的致命形式的AML患者的总生存期。研究中,与接受补救性化疗的患者相比,Quizartinib口服单药疗法使死亡风险降低24%,总生存期延长(中位OS:6.6个月VS4.7个月);Quizartinib治疗组估计一年生存率为27%,挽救性化疗组为20%。Quizartinib的单一疗法与化疗相比,能够显著延长携带FLT3-ITD基因突变的AML患者的总生存期。
Crenolanib:Crenolanib最初作为PDGFR抑制剂开发,但后续研究表明其对FLT3-ITD和FLT3-TKD突变亚型均有较好活性。
支持证据:II期临床研究显示,先前接受TKI暴露的患者完全缓解率为39%,部分缓解率为11%;先前接受其他FLT3抑制剂暴露的患者,反应率为41%,完全缓解率为17%。常见的不良反应为恶心、转氨酶升高和体液潴留。此外,Crenolanib对D突变的AML也表现出较好的活性。
Sorafenib索拉非尼:索拉非尼是一种多激酶抑制剂,可阻断参与AML发生和进展的多种途径,包括RAS/RAF、c-KIT、血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体和FLT3等。
支持证据:SORAML研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验,在年龄≤60岁、不论是否存在FLT3-ITD的新诊断AML患者中(不考虑FLT3突变状态),评估了标准化疗方案联合索拉非尼的疗效和耐受性。结果显示,索拉非尼组的中位EFS和无复发生存期显著延长,但OS方面无获益。另有研究评估了将索拉非尼加入强化化疗方案治疗新诊断FLT3-ITD突变的AML年轻患者的疗效及安全性,该研究共入组例新诊断为FLT3-ITD突变阳性AML患者,其中79例(43%)患者接受了索拉非尼联合强化化疗治疗,例(57%)患者接受了强化化疗治疗,结果表明索拉非尼组的客观缓解率(ORR)为98%,强化化疗组的ORR为83%(P=0.),索拉非尼组和强化化疗组的中位无事件生存(EFS)分别为35个月和8个月(P=0.),中位总生存(OS)分别为42个月和13个月(P=0.)。
(二)急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性髓细胞白血病(CML)
急性淋巴细胞性白血病(ALL)是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。ALL包括B-ALL及T-ALL,其中B-ALL中20%~30%患者染色体伴(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL1重现性遗传学异常,称为Ph+ALL,涉及9号染色体上的ABL1基因和22号染色体上的BCR基因易位,产生BCR-ABL融合基因。
慢性髓细胞白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征。现已明确90%以上的患者存在Ph染色体(易位以后的22号染色体)。9号染色体q34上的ABL基因易位至22号染色体q11的断裂点簇集区BCR,产生BCR-ABL融合基因。
靶向治疗:BCR-ABL1融合基因存在于所有Ph+CML患者中,也存在于一些急性淋巴细胞白血病(ALL)患者如中B-ALL中,很少见于急性髓性白血病(AML)患者,可作为独特的诊断生物学标志以及药物治疗靶标。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可阻碍ATP与ABL1酪氨酸激酶的口袋结合,抑制磷酸化,导致癌细胞死亡。与传统的治疗方案相比,靶向药物TKIs直接针对表达融合蛋白的恶性细胞,对正常细胞不具杀伤作用,因而特异性强,副作用少。
FDA批准适应症情况:
临床试验药物:
Asciminib阿西米尼:Asciminib是新一代强效、特异性TKI,传统TKI与BCR-ABL1的ATP结合位点竞争性结合发挥作用,而Asciminib与BCR-ABL1的肉豆蔻酰结合位点结合。作用机制不同,使得Asciminib与传统TKI可抑制的突变谱不同,同时也奠定了Asciminib单药及联合用药的基础。
NCCN指南推荐用药:
NCCN指南推荐携带ABL1基因YH、EK/V、FV/C/L的慢性粒细胞白血病或B淋巴细胞白血病/淋巴瘤患者采用Dasatinib治疗;NCCN指南推荐携带ABL1基因FL/V/I/C、TA、VL突变的慢性粒细胞白血病或B淋巴细胞白血病/淋巴瘤患者采用Nilotinib治疗;NCCN指南推荐携带ABL1基因EK/V、FL/V/I/C、FV/C/I、TA、YH突变的慢性粒细胞白血病或B淋巴细胞白血病/淋巴瘤患者采用Bosutinib治疗;NCCN指南推荐携带T1突变的慢性粒细胞白血病或B淋巴细胞白血病/淋巴瘤患者可Ponatinib采用治疗,但对伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼耐药。
NCCN临床实践指南:急性淋巴细胞白血病(.V2)
NCCN临床实践指南:慢性髓性白血病(.V1)
注解:
o.对伊马替尼(Imatinib)初始治疗耐药的患者,应考虑用达沙替尼(Dasatinib)、尼洛替尼(Nilotinib)或伯舒替尼(Bosutinib)作为二线治疗,对尼洛替尼(Nilotinib)或达沙替尼(Dasatinib)初始治疗耐药的患者,二线治疗应考虑转为另一种TKI(伊马替尼除外)。
p.普纳替尼(Ponatinib)是携带T1突变患者或没有其它TKI药物可用患者的治疗选择。
q.高三尖杉酯碱(Omacetaxine)是对2种或2种以上TKIs药物耐药和/或无法耐受患者的治疗选择。
(三)慢性嗜酸性粒细胞白血病(ChronicEosinophilicLeukemia,CEL,NOS)
伊马替尼:美国FDA批准Imatinib(伊马替尼)用于治疗携带FIP1L1-PDGFRα融合激酶的嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)成年患者。
临床试验药物:
Ruxolitinib鲁索替尼:由Incyte和诺华联合开发,于年11月16日获得美国FDA批准上市,商品名为Jakafi。Ruxolitinib是一种JAK1/2抑制剂,适用于中等或高位骨髓纤维化的治疗,包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症骨髓纤维化和原发性血小板增多症骨髓纤维化患者。肿瘤异体移植模型中,Ruxolitinib可降低白血病症状。
(四)慢性淋巴细胞白血病(CLL)
慢性淋巴细胞白血病(Chroniclymphocyticleukemia,CLL)是一种淋巴细胞克隆性增殖疾病,表现为淋巴细胞在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集。95%以上的CLL为B细胞的克隆性增殖(即B-CLL),即形似成熟而有缺陷的肿瘤性淋巴细胞大量增生,淋巴细胞的寿命异常延长,仅不到5%的病例为T细胞表型(即T-CLL)。CLL是一种高度异质性疾病,目前治愈CLL的唯一方法是异基因造血干细胞移植,但不幸的是大多数患者不适合进行移植,只能通过药物控制病情和症状。
目前上市的治疗CLL的小分子靶向药物包括蛋白激酶抑制剂类的BTK抑制剂和PI3K抑制剂,以及抗凋亡蛋白BCL-2拮抗剂,不涉及到需要检测特定的基因位点突变指导用药。