文献速递儿童BALL的发展触发因素和
期刊：NATUREREVIEWSIMMUNOLOGY
影响因子：32.
发表时间：.2
关键点
1、B-ALL是最主要的儿童肿瘤，发病高峰年龄在2-5岁之间。它的发生是由于与正常B细胞表型相似的突变B细胞不受控制的生长引起的；
2、触发B-ALL发展的因素可以是遗传的，也可以是环境的。已知的风险因素有白血病前期克隆的存在、现代生活方式、先前存在的健康状况、频繁接触病原体和感染等；
3、抗生素或微生物群的变化在引发白血病前期细胞白血病方面发挥重要作用。遗传易感个体的肠道微生物群可能与健康儿童不同。因此，完整的肠道微生物群可以作为疾病进展的屏障；
4、免疫应激源和预先存在的第一次打击突变之间可能存在相互作用，该突变导致白血病的发展，并影响第二次打击的性质。
B-ALL的遗传易感性
关键发育基因的功能障碍可导致B细胞发育、凋亡和周期信号传导的失调。这些事件最终会产生易受事件影响的易感祖细胞群，从而导致恶性转化。最常见的特征是存在临床上无症状的白血病前期阶段，需要二次刺激才能发展成全面的白血病。携带白血病前期B细胞克隆的儿童中有5%是由于种系或体细胞突变而产生的。然而只有1%的此类儿童会发展为B-ALL。
目前的证据表明，第一次致癌打击发生在子宫内，并限制B细胞谱系的分化。然而功能性B细胞转录因子可以通过限制细胞三磷酸腺苷(ATP)的数量来充当代谢守门人，从而使白血病前期细胞处于潜伏状态。第二次打击通常发生在这些调节转录因子（例如PAX5或IKZF1）的水平上，从而使白血病克隆进行扩增。
白血病前期B细胞遗传易感性发展的另一个例子是重组激活基因(RAG)、RAG1和RAG2的功能，这些基因对正常淋巴细胞发育过程中的免疫球蛋白基因重排至关重要。同时，RAG活性可以介导不需要的突变，然后导致B细胞发育基因的第二次打击，从而触发B-ALL发展。
图1B-ALL前期克隆的遗传易感性
促使B-ALL发展的分子变异类型
一、非整倍体：发生在30%的儿童B-ALL病例中，其中超二倍体B-ALL最常见(21%)，与有缺陷的凝聚蛋白复合体、改变的Aurora-B激酶活性和受损的纺锤体组装检查点相关。
二、信号激酶活性的改变：例如费城阳性(Ph+)或Ph样ALL，与成人(36%)相比，儿童早期(17%)发生的频率较低，并且预后较差。
三、遗传改变导致转录因子失调，这种失调可能是由于胚系或体细胞的改变引起的：
1、种系突变可分为两类：
（1）相对风险增加1.5至2倍的B-ALL低外显率易感性，由常见的胚系多态性引起，例如ARID5B、IKZF1、GATA3、CEBPE、ERG和IKZF3；
（2）由于IKZF1、PAX5、ETV6、SH2B3、RUNX1和TYK2基因的胚系变异，相对风险增加10倍的高外显率易感性通常与B-ALL家族性倾向有关。
2、影响转录因子基因的体细胞改变也分为两类：
（1）据报道，ETV6-RUNX1、TCF3-PBX1和TCF3-HLF的染色体重排会导致嵌合转录因子异常或拷贝数改变，从而导致嵌合融合蛋白的产生；这种类型存在于25%的儿童ALL病例中；
（2）PAX5、EBF1、IKZF1和BTG1的序列突变改变转录因子的活性。
四、与白血病前期转化相关的已知风险因素包括：
1、唐氏综合症；
2、男性（男孩受到的影响是女孩的约1.2倍）；
3、化疗药物；
4、严重暴露于mSv以上的电离辐射；
5、高出生体重；
6、易感儿童在出生后暴露于免疫应激源或免疫应激。
表1基于分子分类不同B-ALL亚型在各年龄组中的分布
免疫应激源在B-ALL发展中的作用
有一个早期假设将B-ALL发病峰值（2-5岁）与儿童感染增加的时期相关联。多项研究强调了环境因素对遗传易感性的影响，因此提出了感染与B-ALL之间的联系。早在B-ALL发生之前，2-5岁儿童的感染易感性就会增加。研究表明，一系列感染，而不是单一感染，可能会导致白血病的发展。
B-ALL最常发生在2-5岁之间。这与在RAG酶的影响下发生B细胞活化和增殖的时期相吻合。这些RAG酶还负责激活多个基因，例如PAX5、IKZF1、ERG、CDKN2A和CDKN2B，这些基因的突变与B-ALL全面发展所需的第二次打击相关。
免疫调节可以影响前体B细胞向B-ALL进展，如在体外实验中观察到的，当暴露于细菌脂多糖时，ETV6-RUNX1+前体B细胞转化为B-ALL细胞。这显示了暴露于感染和B-ALL发展之间的潜在联系。此外，在另一个实验中，保持在无特定病原体(SPF)环境中的Pax5+/-小鼠从未发生B-ALL，但当这些小鼠被转移到具有传染性的设施时，其中22%发生了B-ALL。在这些动物模型中发现的基因改变类似于在人类受试者中观察到的基因突变。
本文还提出多种免疫应激源和肠道微生物群与遗传易感性有关，而与感染暴露无关。
可用于预防B-ALL的潜在免疫逃避途径
通过饮食方法改变微生物群可作为降低易感携带者免疫应激的潜在治疗目标。了解影响白血病前期细胞改变骨髓免疫微环境结构的调控机制，将有助于避免触发B-ALL转化。
经训练后先天免疫(TII)可以影响粒细胞生成，这与抑制肿瘤生长有关。因此，确定TII的方法可以减少免疫应激，并有助于控制B-ALL的发生。
在B-ALL中大几率可检测融合蛋白ETV6-RUNX1。这些蛋白质的存在导致自身反应性T细胞的产生。这些T细胞有可能用于靶向治疗和免疫监视。
结论
需要进一步研究以深入了解儿童B-ALL发生机制。建议应该平衡增强的免疫反应以避免不必要的免疫应激。此外，确定免疫应激源和白血病前期细胞之间的调节机制，将可能有助于儿童B-ALL的预防。
原文链接：
