Nature子刊综述激酶药物发现的趋势
年8月5日，naturereviewsdrugdiscovery发表《Trendsinkinasedrugdiscovery:targets,indicationsandinhibitordesign》对激酶药物发现的趋势：靶点、适应症和抑制剂设计进行了综述，内容很丰富。
本文以上述文献为核心，并参考部分其他相关文献，对激酶药物发现的趋势(靶点、适应症)进行综述。部分信息可能有误，仅做学习交流之用！
‖已批准的激酶抑制剂的发展趋势
自年法舒地尔被批准以来，全球批准的激酶抑制剂的数量已经增加到98种，其中71种是由FDA批准的小分子激酶抑制剂SMKIs(截至年5月)。值得注意的是，在过去5年中（～年），获得FDA批准的SMKIs数量增加了一倍多，FDA批准了37项，SMKIs约占所有新药批准数量的15%。
批准激酶抑制剂的时间表(来源：文献1)此外，FDA还批准了10种针对受体酪氨酸激酶(RTKs)的单克隆抗体(mAbs)，另外16个SMKIs和1个mAbs已获得其他监管机构的批准。
‖获批药物的激酶家族和靶标
71个FDA批准的SMKIs靶向21个激酶家族，FDA-批准的药物靶向的激酶包括八个主要EPK组中的五个家族的成员(TK、TKL、STE、CMGC和AGC)、一个非典型蛋白激酶组(PIKK)和一个脂质激酶家族(PI3K；磷脂酰肌醇4，5-二磷酸3-激酶)。具体地说，这71个SMKIs主要抑制这些组中的大约42个蛋白质，其中的49个SMKIs主要针对TK组中15个家族的30个蛋白质。
FDA批准的激酶抑制剂在人类基因组上的映射(来源：文献1)虽然TK组是被利用最多的激酶组，但只有约30%的激酶被靶向，说明仍有很大的探索空间。HER家族(HER1-4)RTKs的成员是最有针对性的，有8个FDA批准的SMKIs和8个FDA批准的mAbs针对这些蛋白。血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族的RTKs也被广泛利用，虽然所有的SMKI都是非选择性抑制剂，也可以与其他RTKs相互作用。抑制Janus激酶(JAK)是另一种比较常见的治疗策略，到目前为止，已有5种针对该家族的SMKIs获得了FDA的批准。
‖批准的抗肿瘤激酶抑制剂
有大量的临床证据支持激酶在癌症中的驱动作用，因为它们通过易位或激活突变而异常激活。染色体易位产生具有异常定位的融合蛋白，这可能是潜在的致癌作用。这些疾病驱动因素的识别和表征促进了分子导向癌症疗法的设计和批准，首先是伊马替尼治疗由bcr-abl易位驱动的慢性粒细胞白血病（CML）的先驱例子。大多数FDA批准的SMKIs(61；89%)和所有FDA批准的针对激酶的mAb(10个mAb)都有肿瘤适应症。继伊马替尼之后，到目前为止FDA又批准了四种针对ABL的SMKIs：尼洛替尼、达沙替尼、bosutinib和Ponatinib。值得注意的是，SMKIs治疗慢性粒细胞白血病被证明是长期持续的，并且相当大比例的慢性期慢性粒细胞白血病患者(高达40%)在停止治疗后没有复发。19个SMKIs和2个mAb已被批准用于非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗，肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因，而80-85%的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。对非小细胞肺癌的批准说明了在肿瘤学中激酶抑制剂开发的一个重要趋势，其中对肿瘤分子特征的识别使得第一代小分子激酶抑制剂的开发和应用成为可能，并指导进一步的药物开发以克服耐药性的出现。事实上，针对获得性耐药性的下一代抑制剂占针对七个主要激酶基因家族的药物的70%：NTRK、ABL、ALK、BTK、FLT3、KIT和MET。下一代测序已经成为非小细胞肺癌肿瘤测序的金标准，以检测驱动突变，并便于在一次检测中对多个基因靶点进行综合测试。这有助于确定诸如EGFR,ALK,ROS1,NTRK和MET等驱动基因的改变，这些基因现在是FDA批准的药物靶标。基于表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和进展中的重要作用，经典的EGFR激活突变位于不同于活性位点的激酶结构域中。其中一个激活突变位点位于第位的亮氨酸（Leu，简称L），通过点突变为精氨酸（Arg，简称R），这一突变点形式描述为“LR”；另外一个激活突变位点是~的残基缺失，对应的是EGFR基因外显子19（exon19del）。
EGFR激酶结构域，显示激活突变L(绿色碳原子)和外显子19
(紫色)的位置，以及门控残基T(橙色)--(来源：文献2)21世纪初首批被批准用于非小细胞肺癌的SMKIs，包括吉非替尼和厄洛替尼，现在统称第一代EGFR-TKI，正是靶向的表皮生长因子受体(EGFR)的上述经典突变。然而，突变诱导的耐药性通常发生在靶向表皮生长因子受体EGFR的SMKIs中。特别是在接受EGFR抑制剂治疗的患者中，第一代抑制剂10个月左右的时间便会发生耐药，超过半数的耐药原因是肿瘤细胞EGFR激酶结构域的又一新型突变，这个突变就是现在认识比较清晰的位苏氨酸（Thr，简称T）点突变为甲硫氨酸（Met,简称M），一般称之为“TM”。针对上述耐药突变，之后出现了第二代（阿法替尼、达克替尼）、三代SMKIs（奥希替尼）。
（来源：药论团队编辑）在大约5%的NSCLC病例中发现了ALK基因重排，这种重排产生了一种促进细胞增殖和迁移的异常ALK蛋白，第一种ALK抑制剂Crizotinib于年获得批准。与ALK密切相关的ROS1也是ALK抑制剂的靶点，在非小细胞肺癌中ROS1重排的发生率约为1-2%。此外，获得性ROS1耐药突变发生在高达60%的Crizotinib耐药患者中。对于此，第二代和第三代化合物已经被开发出来，以改善Crizotinib的治疗特性和对抗耐药性突变。此后，FDA又批准了另外四种针对ALK和/或ROS1易位的SMKIs：ceritinib，alectinib，brigatinib和lorlatinib。
（来源：药论团队编辑）最近，另外四种针对影响特定激酶的疾病相关突变的SMKIs已经被批准用于非小细胞肺癌：selpercatinib和pralsetinib用于治疗RET-融合阳性的非小细胞肺癌，capmatinib和tepotinib用于治疗Met突变阳性的非小细胞肺癌。靶向肿瘤血管生成是一种重要的抗癌策略，许多已被批准的激酶抑制剂已成功地靶向VEGFR、PDGFR、KIT、成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)驱动的血管生成途径，并适用于不同的适应症。例如，有五种FDA批准的SMKIs被批准用于肾癌，它们抑制VEGFR和其他RTK，还有两种批准的rapalogue的抑制剂，temsirolimus和everolimus，靶向VEGFR信号通路下游的mTOR。转移性结直肠癌也可以用FDA批准的单抗Ramucirumab和中国批准的SMKIsfruquintinib抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)来治疗。甲状腺髓样癌已经通过VEGFR抑制剂Vandetanib、Cabozantinib和lenvantinib以及前面提到的RET抑制剂pralsetinib和selpercatinib来治疗。伊马替尼对PDGFR和KIT有抑制作用，这一活性使其在年获得FDA批准用于GIST（胃肠道间质瘤）。与其他癌症一样，已经开发了更多的SMKIs来改善活性和/或解决对第一代药物的耐药性，年批准的两种这样的药物，avapritinib和ripreinib，针对特定的PDGFR和KIT激活环突变，这是导致高达85-90%的GIST患者复发的原因。最近，抑制血管生成的FGFR通路被证实是一种治疗策略，FDA于年批准erdafitinib用于治疗fgfr改变的晚期尿路上皮癌，FDA在年批准pemigatinib，这是对胆管癌的第一次靶向治疗，胆管癌是一种侵袭性肿瘤，其特征是FGFR驱动基因突变。
pemigatinib（来自：药论团队编辑）其他RTK蛋白家族已经被批准的激酶抑制剂作为各种癌症适应症的靶点。其中最突出的是针对her2治疗乳腺癌的药物，包括9种被批准的激酶靶向药物。这些药物包括年批准的HER2靶向mAb曲妥珠单抗，提供了在伴随诊断指导下使用RTK靶向制剂的先驱例子，以及最近批准的HER2靶向mAbmargetuximab，以及四种SMKIs，lapatinib,neratinib,tucatinibandpyrotinib（在中国被批准），它们也被用于治疗hER2阳性乳腺癌患者。纳入统计的还包括两种针对HER2的抗体-药物结合物（ADC），曲妥珠单抗-恩坦辛和曲妥珠单抗-deruxtecan。各种细胞内激酶也被批准的SMKIs作为靶点。针对CDK4和CDK6这两种在细胞分裂中起重要作用的药物已经非常成功，以至于现在有三种SMKIs，即palbociclib,ribociclib和abemaciclib，现在是护理的标准，特别是乳腺癌的适应症。最新的CDK4/CDK6抑制剂Triaciclib于年被批准用于小细胞肺癌的骨髓保护疗法。转移性黑色素瘤是一种具有挑战性的疾病，通常观察到的BRAF/VE突变使这种癌症特别具有侵袭性。六种SMKIs已被批准用于此适应症：三种药物是BRAF抑制剂(vemurafenib,dabrafenibandencorafenib)，三种是MEK抑制剂(trametinib,cobimetinibandbinimetinib)。FDA也于年批准了dabrafenib+曲美替尼的MEK和BRAF联合方案。此外，有证据表明，靶向治疗与SMKIs，特别是MEK和BRAF抑制剂，再加上免疫治疗相结合，可以获得持久的反应和更好的治疗效果。PI3K-AKT-mTOR通路参与细胞存活、代谢和细胞生长调节。在许多癌症中，这一途径的失调导致了针对其成分的广泛努力。年FDA批准了idealisib，这是一种以PI3Kδ为靶点的第一类SMKI，用于治疗各种淋巴瘤。从那时起，双重PI3Kα/β抑制剂Copanlisib于年被批准用于滤泡性淋巴瘤，双重PI3Kδ/γ抑制剂duvelisib于年被批准用于几种淋巴瘤，PI3Kα选择性抑制剂Alpelisib于年被批准用于乳腺癌的治疗。
（来自：药论团队编辑）已有三种SMKIs被批准以MTOR为靶点，包括最早的激酶抑制剂之一sirolimus，它已被批准用于多种适应症，包括肿瘤和非肿瘤领域。靶向激酶治疗其他血液系统恶性肿瘤已取得实质性进展。值得注意的是，套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病正在通过FDA批准的三种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂ibrutinib,acalabrutinib和zanubrutinib来治疗。
（来源：参考4）最后，激酶抑制剂也处于开发基于肿瘤分子特征而不是原始组织的抗癌药物的开创性努力的前沿。30年前，在CRC79中发现了NTRK1作为致癌融合基因产物的一部分，随后发现了NTRK2和NTRK3，开创性的泛TRK抑制剂larotrectinib成为继pembrolizumab之后进入市场的第二种肿瘤-不可知疗法，该药于年获得FDA批准，用于治疗具有NTRK基因融合的实体肿瘤患者。
（来自：药论团队编辑）
之后，多激酶抑制剂entrectinib也被批准用于NTRK基因融合的实体肿瘤患者，其他激酶抑制剂也在肿瘤-不可知开发项目中进行研究，包括已批准的RET抑制剂pralsetinib和selpercatinib。
‖批准的抗肿瘤领域之外的激酶抑制剂
小分子激酶抑制剂作为抗癌治疗药物的研究已经取得很大进展，事实上，激酶调控异常不仅在癌症中起着重要作用，在几乎所有的主要疾病领域也起着重要作用。
越来越多的证据表明，激酶是治疗不同疾病的潜在和已确定药物靶点，包括癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、中枢神经系统疾病、病毒感染和疟疾。
第一个用于治疗非肿瘤疾病的小分子激酶抑制剂为ruxolitinib，作为Janus激酶JAK1和JAK2抑制剂，ruxolitinib由美国Incyte公司研发，年11月在美国获批上市，这是全球第一个对骨髓纤维化有效的靶向药；年8月获得EMA批准，年7月获得日本PMDA批准上市，诺华负责在欧洲和日本上市销售。ruxolitinib结构式（来源：参考5）
目前ruxolitinib正开展多项适应症研究，包括多种癌症、排异反应、斑秃、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、白癜风、银屑病等。
不完全统计，FDA已经批准了10多种用于癌症以外疾病治疗的小分子激酶抑制剂。‖激酶ATP结合位点
除了三个rapalogues、四个MEK抑制剂和双重SRC和微管蛋白聚合抑制剂tirbanibulin外，tirbanibulin是以肽底物位点为靶点的，FDA批准的几乎所有SMKIs都针对激酶ATP-结合位点(63个SMKIs)。
人类基因组中三磷酸腺苷结合位点的保守性意味着三磷酸腺苷模拟物经常与许多其他不同的激酶发生交叉反应，导致化合物具有多元化靶向的特征。这些特征的化合物，如达沙替尼或舒尼替尼，已被称为多激酶抑制剂，可能具备一定的毒理学依据。
然而，这种交叉反应也可能是有利的。例如，伊马替尼对多种激酶的活性使其能够应用于多种适应症，如BCR-ABL易位引起的慢性粒细胞白血病、KIT引起的GIST以及PDGFRα失控引起的高嗜酸性粒细胞综合征。通过阻断两个或更多的激酶来抑制细胞网络中的多个节点也可以有可能在临床上有用的协同效应。10个FDA批准的单克隆抗体已成功利用RTKs的细胞表面定位，用于乳腺癌、CRC、NSCLC、软组织肉瘤和肝癌的治疗。这类药物的作用机制比SMKIs抑制激酶活性更为复杂，可能包括阻断配体结合(从而阻止激酶激活)、促进受体内化和抗体依赖的细胞毒性。参考：
1.
